【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种氘丁苯那嗪注射用原位凝胶。
技术介绍
1、氘代丁苯那嗪片(deutetrabenazine)是由以色列梯瓦(teva)工业制药有限公司研制，于2017年4月3日，获得fda批准，用来治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动和成人迟发性运动障碍。austedo是一种靶向囊vmat-2的小分子口服抑制剂，vmat-2在人体中主要负责调节多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等化学物质的水平。氘代丁苯那嗪是丁苯那嗪(tetrabenazine)氘代后的产物，其半衰期明显延长，药物代谢动力学特征得到了明显改善，只需更少的剂量就以达到预期治疗效果。
2、亨廷顿病相关的舞蹈病和迟发性运动障碍的患者主要症状还包括吞咽困难，而现有氘代丁苯那嗪片较难吞咽，且需每日服药，精神病相关患者服药顺应性相对较低，因此需要一种无需口服且无需每日服药的新剂型。
3、原研专利201680026246.3中显示氘代丁苯那嗪和安慰剂随时间推移，吞咽困难相对于基线的平均变化，显示用氘代丁苯那嗪显著改善吞咽。原位凝胶又称在体凝胶，在室温下为液态，注射到用药部位后，受到机体生理条件或其他环境因素的影响，即发生相转变形成半固体凝胶状态的制剂。根据原位凝胶系统的制备原理，可将其分为温度敏感型、离子敏感型和ph敏感型等。
4、与传统的给药系统相比，原位凝胶有着显著的优点：(1)随接触环境的改变发生物理或化学的变化，因此可调整制剂的理化性状(如相转变程度等)以及药物在体内的状态(如释放、滞留等)以适应病情的及时有效的
5、原位凝胶维持留时间长，生物利用度高，顺应性好，注射型原位凝胶是将药物和聚合物溶解于适宜的溶剂中，局部皮下或肌肉注射，在给药部位聚合物凝固而形成半固体或固体药物贮库凝胶，并通过聚合物的不断降解，药物不断的释放出来，达到长效作用。此剂型可减少给药次数、降低给药剂量和减小药物不良反应等。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供一种氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂。
2、本专利技术的技术方案如下：一种氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂，按重量份数计包括以下组分，0.05～0.1份氘丁苯那嗪、5～8份泊洛沙姆407、0.1～0.5份泊洛沙姆188、0.1～0.3份三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物、0.05～0.1份聚丙交酯、0.01～0.05份羟丙基甲基纤维素和0.1～0.3份壳聚糖。
3、在一些实施方案中，所述氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂按重量份数计包括以下组分，0.075份氘丁苯那嗪、6.25份泊洛沙姆407、0.2份泊洛沙姆188、0.17份三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物、0.0625份聚丙交酯、0.03份羟丙基甲基纤维素和0.1份壳聚糖。
4、优选地，所述三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物的平均分子量为3000da，单体聚合摩尔比为5:95％-95:5％。
5、优选地，所述聚丙交酯平均分子量为3500～5500da，优选为5000da。
6、优选地，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量为350～450da，优选为385da。
7、优选地，所述壳聚糖的脱乙酰度为90％。
8、本专利技术提供了所述氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
9、1)称取处方量的氘丁苯那嗪与溶剂混合，搅拌至溶解，0.45μm微孔滤膜过滤，获得氘丁苯那嗪溶液；
10、2)称取处方量的泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物、聚丙交酯、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖混合均匀，获得混合物；
11、3)向步骤2)中的混合物加入氘丁苯那嗪溶液，静置，自然溶胀后搅拌均匀，除气泡，获得澄清、无团块、分散均匀的透明溶液；
12、4)将所述透明溶液于120℃下高压灭菌30min，冷却后无菌分装，获得所述氘丁苯那嗪注射用温敏型原位凝胶制剂。
13、优选地，所述步骤1)中的溶剂选自ph4.5的醋酸-醋酸缓冲溶液。
14、优选地，所述步骤3)中，混合溶液自然溶胀30min，搅拌均匀；置5℃冰箱中60min，取出，搅拌均匀；再置5℃冰箱中12小时，除气泡，得澄清、无团块、分散均匀的透明溶液。
15、本专利技术采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，探索氘丁苯那嗪与泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的配伍比例，使本专利技术的氘丁苯那嗪注射用温敏型原位凝胶制剂在储藏条件(≤25℃)下的相变温度为25～26℃，便于在室温(25℃)环境下给药，在注射部位的相变温度又变为37～39℃，便于在注射部位形成凝胶。
16、本专利技术的氘丁苯那嗪注射用温敏型原位凝胶制剂中添加了三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物，减少了泊洛沙姆407和泊洛沙姆188浓度，避免了采用高浓度泊洛沙姆可能的损害，方便患者用药，提高患者顺应性；而且能将本专利技术凝胶的相转变温度控制在36～38℃之间，在更低浓度下即可凝胶化。
17、聚丙交酯有生物粘附性，能与三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物、泊洛沙姆生成三嵌段聚合物，其聚合机制在于形成强有力的三维空间网状结构，表现出凝胶特性并对药物释放形成网络屏障，使聚合物能够在体内逐渐降解，防止泊洛沙姆凝胶过快溶解、氘丁苯那嗪过快释放，羟丙基甲基纤维素进一步加入提高凝胶在体内的粘度和生物粘附性，有效延长药物在体内的滞留时间。
18、壳聚糖的加入降低了羟丙基甲基纤维素的胶凝温度，使得本专利技术的胶凝温度约为36℃，更加接近人体体温，符合注射用在体胶凝的要求，能满足临床实际需要。
19、本专利技术的有益效果：本专利技术提供一种氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂。本专利技术的凝胶制剂不同于以往氘丁苯那嗪片剂，无需多次给药，两周左右给药一次，具有长效效果，无需吞咽，顺应性好，避免了口服片剂的首过效应，影响吸收。本专利技术的原位凝胶制剂的胶凝温度为36℃，接近人体体温，符合注射用原位凝胶的要求；且凝胶溶蚀与药物释放以相似的速度进行，凝胶溶蚀控制着药物缓慢释放，具有良好的药物缓释、控释作用。
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1.一种氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂，按重量份数计包括以下组分，0.05～0.1份氘丁苯那嗪、5～8份泊洛沙姆407、0.1～0.5份泊洛沙姆188、0.1～0.3份三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物、0.05～0.1份聚丙交酯、0.01～0.05份羟丙基甲基纤维素和0.1～0.3份壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂，其特征在于，按重量份数计包括以下组分，0.075份氘丁苯那嗪、6.25份泊洛沙姆407、0.2份泊洛沙姆188、0.17份三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物、0.0625份聚丙交酯、0.03份羟丙基甲基纤维素和0.1份壳聚糖。
3.根据权利要求1所述的氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂，其特征在于，所述三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物的平均分子量为3000Da，单体聚合摩尔比为5:95％-95:5％。
4.根据权利要求1所述的氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂，其特征在于，所述聚丙交酯平均分子量为3500～5500Da，优选为5000Da。
5.根据权利要求1所述的氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂，其特征在于，所述羟丙基甲
6.根据权利要求1所述的氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂，其特征在于，所述壳聚糖的脱乙酰度为90％。
7.权利要求1所述的氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的溶剂选自pH4.5的醋酸-醋酸缓冲溶液。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，混合溶液自然溶胀30min，搅拌均匀；置5℃冰箱中60min，取出，搅拌均匀；再置5℃冰箱中12小时，除气泡，得澄清、无团块、分散均匀的透明溶液。
...【技术特征摘要】
1.一种氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂，按重量份数计包括以下组分，0.05～0.1份氘丁苯那嗪、5～8份泊洛沙姆407、0.1～0.5份泊洛沙姆188、0.1～0.3份三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物、0.05～0.1份聚丙交酯、0.01～0.05份羟丙基甲基纤维素和0.1～0.3份壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂，其特征在于，按重量份数计包括以下组分，0.075份氘丁苯那嗪、6.25份泊洛沙姆407、0.2份泊洛沙姆188、0.17份三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物、0.0625份聚丙交酯、0.03份羟丙基甲基纤维素和0.1份壳聚糖。
3.根据权利要求1所述的氘丁苯那嗪注射用原位凝胶制剂，其特征在于，所述三亚甲基碳酸酯-己内酯共聚物的平均分子量为3000da，单体聚合摩尔比为5:95％-95:5％。
4.根据权利要求1所述的氘丁...
【专利技术属性】
技术研发人员：王潮琴，王小猛，冯婧劼，朱春莉，陈金脱，
申请(专利权)人：南京康川济医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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