一种用于制备乏氧显像剂的硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种用于制备乏氧显像剂的硝基咪唑类衍生物，选自结构式如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物；其中，R为C1

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备乏氧显像剂的硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医学影像材料和药物化学
，具体涉及用于制备乏氧显像剂的硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]乏氧是由供氧和耗氧之间的不平衡引起的细胞内氧浓度过低而无法满足代谢需求的一种状态。乏氧是大多数实体恶性肿瘤的共同特征，会导致氧气和营养物质供应减少以及药物递送受损。乏氧的异质性会促进肿瘤的侵袭、转移、血管生成和耐药性的增加，这些因素都大大降低了抗癌药物的治疗效果，进而也对肿瘤的治疗、药物的开发造成巨大障碍。同时，乏氧也是中风和心肌梗死等疾病的主要因素，对慢性心脑血管疾病的结构和功能变化中起作用。通过识别缺氧组织并确定半暗带的范围对卒中的治疗至关重要。因此，基于PET技术的无创、全身显像、高灵敏、高特异性等优势，开发PET显像剂可以早期诊断乏氧相关的疾病，有利于降低发病率和死亡率。
[0003]乏氧显像剂的开发主要基于修饰2
‑
硝基咪唑的结构而得到的。目前临床主要使用的乏氧显像剂是[
18
F]FMISO，但因其进脑量低、正常组织清除慢、乏氧敏感性差等不利因素，[
18
F]FMISO仍需要优化。近年来，基于[
18
F]FMISO的结构，先后开发了[
18
F]FAZA、[
18
F]FETNIM、[
18
F]HX4和[
18
F]EF5等，同时，基于金属螯合物[
64
Cu]ATSM和[
64
Cu]ATSE也被研究，新开发的显像剂对肿瘤乏氧有所提高，但是也存在较大不足，如：乏氧敏感性低以及进脑量不高等问题严重制约乏氧的诊断。因此，基于[
18
F]FMISO的结构，开发小分子的乏氧敏感性高、可以进脑的乏氧显像剂至关重要。

技术实现思路

[0004]为了克服上述[
18
F]FMISO不足，本专利技术以硝基咪唑为基础骨架，不同类型的侧链和乏氧响应基团，以改善[
18
F]FMISO的脂溶性和乏氧敏感性；同时，控制化合物分子量以满足通过血脑屏障进脑的理论要求，设计一系列新型硝基咪唑类衍生物。本专利技术提供的该类化合物，由于具有叠氮特征基团，因此，对乏氧敏感性有所提高。本专利技术提供了一种适合用被
18
F标记的新型的硝基咪唑类衍生物及相应的经
18
F标记的硝基咪唑类衍生物本身、其它们的经
19
F类似物以及其它们作为参考标准的用途、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的组合物、包含此类化合物或组合物的试剂盒以及此类化合物、组合物或试剂盒用于肿瘤、卒中、动脉粥样硬化等乏氧相关的重大疾病正电子发射断层显像(PET)。
[0005]本专利技术的目的之一在于，提供一类乏氧灵敏的硝基咪唑类衍生物。该类化合物具有乏氧响应特征基团，属于诊断低氧相关疾病的全新化合物。
[0006]一种用于制备乏氧显像剂的硝基咪唑类衍生物，其特征在于，选自结构式如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物；
[0007][0008]其中，R为C1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，优选为
‑
(CH2)n
‑
或
‑
(OCH2CH2)n
‑
，n＝1
‑
4的整数。
[0009]在根据本专利技术的一个实施方案中，选自结构式为在根据本专利技术的一个实施方案中，选自结构式为的化合物中的任一种。
[0010]在根据本专利技术的一个实施方案中，F为
19
F或
18
F。
[0011]本专利技术的目的之一在于，提供上述硝基咪唑类衍生物的制备方法，包括：
[0012][0013]提供结构式为式Ⅳ、式
Ⅴ
或式
Ⅵ
的前体化合物，经氟化反应即得硝基咪唑类衍生物。
[0014]在根据本专利技术的一个实施方案中，当所述硝基咪唑类衍生物为标记化合物时，还包括：
[0015]a)将干燥的
18
F
‑
/K222/K2CO3络合物中加入含有前体化合物的溶液中，得到反应液；所述溶液的溶剂为乙腈；
[0016]b)反应液于80
‑
100℃的保温下反应10min；
[0017]c)待反应结束并冷却后，加入适量高纯水，并通过活化后的Oasis HLB固相萃取柱；优选地，所述Oasis柱是通过包括下述步骤的方法活化的：以10mL乙醇淋洗Oasis柱，然后以10mL空气压干柱子，再以10mL高纯水淋洗Oasis柱，最后以10mL空气压干柱子；
[0018]d)以体积比为9：1的水/乙醇混合溶液冲洗上述Oasis HLB固相萃取柱，得到冲洗液；
[0019]e)将上述冲洗液稀释后再次富集到Oasis HLB固相萃取柱上；
[0020]f)以乙醇淋洗，即得硝基咪唑类衍生物粗产物。
[0021]6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括：
[0022]g)将所述硝基咪唑类衍生物粗产物以半制备HPLC纯化，所述HPLC条件包括：以250
×
4.6mm的Phenomenex Gemini
‑
Nx为层析柱，分别以10mM乙酸铵90％
‑
10％和乙腈10％
‑
90％为梯度流动相，0
‑
15min。
[0023]在根据本专利技术的一个实施方案中，所述
18
F
‑
/K222/K2CO3是通过包括下述步骤的方法制备得到的：
[0024]1)以K222/K2CO3溶液将
18
F
‑
从QMA柱上洗脱进入反应管；
[0025]2)去除洗脱液的溶剂，得到蒸发残余物；
[0026]3)向所述蒸发残余物中加入适量无水乙腈并蒸干，重复数次，即得干燥的
18
F
‑
/K222/K2CO3络合物。
[0027]在根据本专利技术的一个实施方案中，所述K222/K2CO3溶液是通过将K222的乙腈溶液与K2CO3的水溶液混合制备得到的，其中，K222与K2CO3的摩尔比为1
‑
4：1；优选地，所述K222的乙腈溶液浓度为0.1
‑
0.4mol/L，所述K2CO3的水溶液的浓度为0.05
‑
0.2mol/L。本专利技术的另一目的在于提供上述述的硝基咪唑类衍生物在制备用于低氧相关疾病诊断的显像剂中的应用；
[0028]优选地，所述低氧相关疾病选自肿瘤、卒中和动脉粥样硬化中的一种或多种。
[0029]本专利技术进一步的目的在于提供一种用于诊断低氧相关疾病的PET显像剂，其包含上述的硝基咪唑类衍生物。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备乏氧显像剂的硝基咪唑类衍生物，其特征在于，选自结构式如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物；其中，R为C1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，优选为
‑
(CH2)n
‑
或
‑
(OCH2CH2)n
‑
，n＝1
‑
4的整数。2.如权利要求1所述的硝基咪唑类衍生物，其特征在于，选自结构式为2.如权利要求1所述的硝基咪唑类衍生物，其特征在于，选自结构式为的化合物中的任一种。3.如权利要求1或2所述的硝基咪唑类衍生物，其特征在于，F为
19
F或
18
F。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的硝基咪唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括：提供结构式为式Ⅳ、式
Ⅴ
或式
Ⅵ
的前体化合物，经氟化反应即得硝基咪唑类衍生物。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述硝基咪唑类衍生物为标记化合物时，还包括：a)将干燥的
18
F
‑
/K222/K2CO3络合物中加入含有前体化合物的溶液中，得到反应液；所述溶液的溶剂为乙腈；b)反应液于80
‑
100℃的保温下反应10min；c)待反应结束并冷却后，加入适量高纯水，并通过活化后的Oasis HLB固相萃取柱；优选地，所述Oasis柱是通过包括下述步骤的方法活化的：以10mL乙醇淋洗Oasis柱，然后以10mL空气压干柱子，再以10mL高纯水淋洗柱子，最后以10mL空气压干柱子；d)以体积比为9：1的水/乙醇混合溶液冲洗上述Oasis HLB固相萃取柱，得到冲洗液；e)将上述冲洗液稀释后再次富集到Oasis HLB固相萃取柱上；f)以乙醇淋洗，即得硝基咪唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴泽辉，吉训明，孙雨丽，陈华龙，程雪波，
申请(专利权)人：首都医科大学脑重大疾病研究中心北京脑重大疾病研究院，
类型：发明
国别省市：