一种4-（2-氯芳基）喹唑啉-2-酰胺衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
(2
‑
氯芳基)喹唑啉
‑2‑
酰胺衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于放射性药物化学与核医学
，具体涉及一种4
‑
(2
‑
氯芳基)喹唑啉
‑2‑
酰胺衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]18kDa转位蛋白(TSPO)是一种进化保守的核基因编码膜蛋白，其主要分布于与甾体合成相关的组织中，如：睾丸、卵巢的颗粒及黄体细胞、胎盘、骨髓、肝脏、肺脏及肾上腺皮质等。TSPO与胶质细胞的激活、线粒体呼吸、线粒体通透性转导孔的开放、免疫调控、细胞的増殖和调亡及胆固醇从线粒体膜外向膜内的转运等功能有关，因此，TSPO与脑卒中、脑创伤、阿尔茨海默疾病和脑胶质瘤的发生、发展等有重要联系。例如：TSPO通常在脑内的胶质细胞中表达，但是在正常生理条件下，其表达量较低。而在创伤性脑损伤的条件下，小胶质细胞和星形胶质细胞的TSPO表达量会显著上升。在AD、胶质瘤、疮疹及HIV脑炎患者的颅内，TSPO的表达量也是有所增加的。正因为TSPO的上调可能是机体对脑损伤的一种反应性应答，该蛋白也被认为是神经损伤或炎症的重要标志物。因此，通过正电子断层扫描成像技术(PET)可以无创、动态、全身监测TSPO的表达量以反映出相关疾病的发生、发展，进而为相关疾病的诊断和治疗提供可靠的影像学依据。
[0003]第一代靶向TSPO的PET探针是
11
C标记的PK11195，经过几十年的研究，其已经成为研究神经免疫机制(例如活化的小胶质细胞)的重要探针。但该探针存在半衰期短、信噪比低、脑穿透能力差和亲和性低等不足。为了克服PK11195存在的不足，第二代靶向TSPO的探针被开发，如：[
11
C]DPA
‑
713、[
11
C]PBR
‑
28、[
18
F]FEPPA等。经过小动物、灵长类和临床验证，第二代探针亲和性和药代动力学均有所提高。在第二代探针[
11
C]PBR
‑
28的临床应用中，偶然会发现少数患者脑摄取较低，经研究表明，这是患者rs6971基因表达的差异性所导致的。为了克服这一问题，第三代探针[
18
F]GE
‑
180和[
11
C]ER
‑
176被研发。但在血脑屏障完好无损的疾病中，[
18
F]GE
‑
180的血脑屏障渗透性很差，信噪比较差。[
11
C]ER
‑
176在rs6971基因高表达或低表达的患者中，信噪比均较高。因此，[
11
C]ER
‑
176是靶向TSPO蛋白中，性质最优异的探针。但该探针的放射性半衰期较短，不利于临床的实际应用。因此，仍需要开发
18
F标记的、长距离运输的高亲和的TSPO蛋白的PET探针。

技术实现思路

[0004]本专利技术解决的技术问题是提供一种高亲和TSPO的
18
F标记的4
‑
(2
‑
氯芳基)喹唑啉
‑2‑
酰胺衍生物及其应用，该衍生物能够克服[
11
C]ER
‑
176半衰期较短、标记条件复杂、无法长距离运输的问题，是诊断和治疗TSPO相关疾病的全新化合物。
[0005]为实现上述目的，本专利技术第一方面提供如下技术方案：
[0006]一种4
‑
(2
‑
氯芳基)喹唑啉
‑2‑
酰胺衍生物，所述衍生物具有如下式1所示的结构：
[0007][0008]其中，X1、X2各自独立地选自C或N，且X1、X2中至少一者为N；
[0009]R选自取代或未取代的烷基，R1选自取代或未取代的亚烷基，Ar选自氟原子、取代或未取代的离去基团；
[0010]R、R1、Ar的取代基各自独立地选自氘、磺酸酯基、卤素基团。
[0011]作为本专利技术的一个实例，X1为N，X2为C。
[0012]作为本专利技术的一个实例，所述衍生物具有如下式I或式Ⅱ所示的结构：
[0013][0014][0015]其中，R选自甲基或氘代甲基，R1选自亚乙基或氘代亚乙基；
[0016]式I中F选自
19
F或
18
F，式Ⅱ中LG为离去基团，所述离去基团选自甲磺酸酯、对甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸或卤素原子。
[0017]作为本专利技术的一个实例，所述R选自或
[0018]所述R1选自或
[0019]作为本专利技术的一个实例，所述衍生物具有如下式a
‑
式i所示的结构：
[0020][0021]本专利技术第二方面提供上述衍生物在制备用于诊断18kDa转位蛋白变化的相关疾病的药物、药剂或试剂盒中的应用。
[0022]作为本专利技术的一个实例，所述药物、药剂或试剂盒包括一种正电子断层扫描成像技术显像剂；所述显像剂含有式I所示的衍生物。
[0023]作为本专利技术的一个实例，所述18kDa转位蛋白变化的相关疾病包括脑卒中、脑创伤、阿尔茨海默症、脑胶质瘤、疮疹或HIV脑炎。
[0024]本专利技术提供的上述技术方案至少带来的有益效果：
[0025]本专利技术设计并合成的一系列4
‑
(2
‑
氯芳基)喹唑啉
‑2‑
酰胺衍生物，与[
11
C]ER
‑
176相比，具有半衰期长、标记条件简单、产率高、便于长距离运输的优点，可用于TSPO变化相关疾病的诊断和治疗。
附图说明
[0026]图1为本专利技术实例6在pMCAO的Micro PET显像。
具体实施方式
[0027]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施方式作进一步地详细描述。
[0028]本专利技术所提供的4
‑
(2
‑
氯芳基)喹唑啉
‑2‑
酰胺衍生物的制备方法如下：
[0029]实例1(R)
‑4‑
(2
‑
氯苯基)
‑
N
‑
(4
‑
氟丁
‑2‑
基)
‑
N
‑
甲基喹唑啉
‑2‑
羧酰胺的合成，其结构式如下：
[0030][0031]合成路线如下：
[0032][0033](1)制备(R)
‑4‑
(2
‑
氯苯基)
‑
N
‑
(4
‑
羟基丁
‑2‑
基)喹唑啉
‑2‑
羧酰胺
[0034]N2保护下，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
(2
‑
氯芳基)喹唑啉
‑2‑
酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物具有如下式1所示的结构：其中，X1、X2各自独立地选自C或N，且X1、X2中至少一者为N；R选自取代或未取代的烷基，R1选自取代或未取代的亚烷基，Ar选自氟原子、取代或未取代的离去基团；R、R1、Ar的取代基各自独立地选自氘、磺酸酯基、卤素基团。2.根据权利要求1
‑
3中任意一项所述的衍生物，其特征在于，X1为N，X2为C。3.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述衍生物具有如下式I或式Ⅱ所示的结构：其中，R选自甲基或氘代甲基，R1选自亚乙基或氘代亚乙基；式I中F选自
19
F或
18
F，式Ⅱ中LG为离去基团，所述离去基团选自甲磺酸酯、对甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸或卤素原子。4.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述R选自＊
‑
CH3或

【专利技术属性】
技术研发人员：吴泽辉，吉训明，陈华龙，蒋增，程雪波，
申请(专利权)人：首都医科大学脑重大疾病研究中心北京脑重大疾病研究院，
类型：发明
国别省市：