4-苯基-1-（吡啶-4-基甲基）吡咯烷-2-酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于放射性药物化学与核医学技术领域。本发明专利技术提供了一种4

【技术实现步骤摘要】
4
‑
苯基
‑1‑
（吡啶
‑4‑
基甲基）吡咯烷
‑2‑
酮衍生物及其制备方法和应用


[0001]本本专利技术涉及放射性药物化学与核医学
，具体涉及一类4
‑
苯基
ꢀ‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)吡咯烷
‑2‑
酮衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癫痫(epilepsy)是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能性障碍的一种慢性疾病。在中国，癫痫已成为仅次于头痛的第二大神经内科常见疾病，给患者和家属带来巨大的痛苦和沉重的经济负担。虽然目前国内外对于癫痫的治疗主要以药物治疗为主，但是仍有约20％～30％患者为药物难治性癫痫。癫痫的外科手术治疗为这一部分患者提供了一种新的治疗手段，而术前对病灶的准确定位是手术成功的关键。
[0003]正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)，作为一种无创性的探索人脑生化过程的影像诊断手段，在癫痫定位诊断中具有重要的意义。目前用于癫痫病灶定位诊断的PET显像剂，无论是代谢型显像剂(
18
F
‑
FDG)还是神经受体显像剂(靶向GABA
A
/BZ受体和鸦片受体等)，在临床应用研究中都有一定的局限性，无法独立定位所有患者的致痫灶。广泛分布于大脑的突触囊泡蛋白2A(synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A)已被证实为新型抗癫痫药物左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)以及布瓦西坦(Brivaracetam，BRV)的靶向分子位点，并在难治性癫痫动物模型和患者中表现出极高的临床应用价值。在颞叶癫痫和海马硬化大鼠模型中海马的SV2A表达降低，蛋白质印迹法分析以及 SV2A相关显像剂
11
C
‑
UCB
‑
J的PET扫描发现颞叶癫痫以及引发难治性癫痫的畸形(如皮质发育不良和皮质结节)的患者的颞皮层SV2A表达显著降低。表明了SV2A是一个非常有前景的可用于癫痫病灶诊断的新靶点。
[0004]11
C
‑
LEV是靶向SV2A开发的较早的PET显像剂，其在很多器官中都有较高的摄取，亲和性较低(K
i
＝1.6μM)以及清除速率缓慢，不能满足临床需要的要求，且到目前为止，它的体内评价还未被报道。
11
C
‑
UCB
‑
A在小型猪、大鼠和恒河猴中进行了一系列的临床前研究，结果显示其脑清除缓慢，因此可能不适用于PET成像。
18
F
‑
UCB
‑
H是第一个用于体内定量检测SV2A，在大鼠和非人灵长类动物中表现出良好的动力学性质和人类可以接受的放射剂量；它的合成一直具有很大的挑战，最近一种改进的合成方法被报道出来，但产率仍较低。此外，它的特异性结合能力相对较低(K
i
＝40nM)，且关于人脑成像方面的研究尚未有人报道。
11
C
‑
UCB
‑
J作为一个PET放射性示踪剂在恒河猴中表现出优良的性质(K
i
＝6.3nM)，并已经用于相关临床疾病的诊断研究。随着SV2A 显像剂的开发，相关显像剂已经应用于临床诊断，但已报道的显像剂标记条件复杂，标记产率低，标记条件简单收率高的新型PET显像剂仍需要进一步开发。

技术实现思路

[0005]为了克服现有SV2A显像剂标记条件复杂和产率低的问题，本专利技术在已报道的显像
剂的基础上，引入一个氟丙基，得到一系列新型的
18
F标记的4
‑
苯基
ꢀ‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)吡咯烷
‑2‑
酮衍生物。
[0006]本专利技术的目的之一在于，提供一类高亲和SV2A的4
‑
苯基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)吡咯烷
‑2‑
酮衍生物。该类化合物与SV2A具有高亲和力，属于诊断和治疗 SV2A相关疾病的全新化合物。一种4
‑
苯基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)吡咯烷
‑2‑
酮衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
[0007][0008]其中，R1、R2和R3分别各自独立的选自H或F中的一种；
[0009]R4、R5和R6分别各自独立的选自亚甲基(CH2)或氘代亚甲基(CD2)中的一种；
[0010]F为
19
F或
18
F。
[0011]优选地，所述4
‑
苯基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)吡咯烷
‑2‑
酮衍生物选自
[0012][0013]中的一种。
[0014]本专利技术还提供一种用于制备上述的4
‑
苯基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)吡咯烷
‑2‑ꢀ
酮衍生物的中间体化合物，其结构式如式Ⅱ所示：
[0015][0016]其中，R1、R2和R3分别各自独立的选自H或F中的一种；
[0017]R4、R5和R6分别各自独立的选自亚甲基(CH2)或氘代亚甲基(CD2)中的一种；
[0018]F为
19
F或
18
F；
[0019]LG选自甲磺酸酯、对甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸或卤素中的一种。
[0020]本专利技术另一方面提供了上述的中间体化合物的制备方法，通过包括反应式Ⅰ所示的步骤实现的：
[0021][0022]其中，R1、R2和R3分别各自独立的选自H或F中的一种；
[0023]R4、R5和R6分别各自独立的选自亚甲基(CH2)或氘代亚甲基(CD2)中的一种；
[0024]F为
19
F或
18
F；
[0025]LG化合物为含有甲磺酸酯、对甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸或卤素中的一种离去基团的化合物。
[0026]在根据本专利技术的一个实施方案中，所述中间体化合物的制备方法包括：
[0027]1)惰性氛围下于0℃将原料化合物溶解于二氯甲烷中，与3,5
‑
二氟苯甲醛混合常温反应，反应后去除溶剂，然后加入复溶液复溶，将复溶液过滤取滤液，将滤液以柱层析纯化，得第一产物；
[0028]所述原料化合物为其中，R1、R2和R3分别各自独立的选自H 或F中的一种；
[0029]2)将第一产物溶于乙腈，于0℃下与DBU和硝基甲烷混匀，常温反应，反应后经萃取和柱层析纯化，得第二产物；其中，柱层析展开剂体系石油醚：乙酸乙酯为90本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
苯基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)吡咯烷
‑2‑
酮衍生物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示：其中，R1、R2和R3分别各自独立的选自H或F中的一种；R4、R5和R6分别各自独立的选自亚甲基(CH2)或氘代亚甲基(CD2)中的一种；F为
19
F或
18
F。2.如权利要求1所述的4
‑
苯基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)吡咯烷
‑2‑
酮衍生物，其特征在于，选自选自中的一种。3.一种用于制备如权利要求1所述的4
‑
苯基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)吡咯烷
‑2‑
酮衍生物的中间体化合物，其特征在于，其结构式如式Ⅱ所示：其中，R1、R2和R3分别各自独立的选自H或F中的一种；R4、R5和R6分别各自独立的选自亚甲基(CH2)或氘代亚甲基(CD2)中的一种；F为
19
F或
18
F；LG选自甲磺酸酯、对甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸或卤素中的一种。4.如权利要求3所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，通过包括反应式Ⅰ所示的步骤实现的：
其中，R1、R2和R3分别各自独立的选自H或F中的一种；R4、R5和R6分别各自独立的选自亚甲基(CH2)或氘代亚甲基(CD2)中的一种；F为
19
F或
18
F；LG化合物为含有甲磺酸酯、对甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸或卤素中的一种离去基团的化合物。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括：1)惰性氛围下于0℃将原料化合物溶解于二氯甲烷中，与3,5
‑
二氟苯甲醛混合常温反应，反应后去除溶剂，然后加入复溶液复溶，将复溶液过滤取滤液，将滤液以柱层析纯化，得第一产物；所述原料化合物为其中，R1、R2和R3分别各自独立的选自H或F中的一种；2)将第一产物溶于乙腈，于0℃下与DBU和硝基甲烷混匀，常温反应，反应后经萃取和柱层析纯化，得第二产物；其中，柱层析展开剂体系石油醚：乙酸乙酯为90：10；优选地，第一产物的乙腈溶液、DBU和硝基甲烷的体积比为1：1：1；优选的，萃取前稀盐酸调pH至7，加水稀释反应后溶液后以乙酸乙酯萃取；3)将所述第二产物溶于乙醇，加入适量钯碳，氢气条件下反应，反应完成后，过滤取上清液，去除溶剂后得第三产物；4)将第三产物与异烟醛以摩尔比1：1共溶于乙醇中，并加入适量乙酸，然后于惰性氛围中于70℃进行一次反应，一次反应后冷却至0℃，然后加入还原剂进行二次反应，二次反应完成后以稀盐酸调PH为7，过滤取上清，去除溶剂后以乙酸乙酯萃取，取有机相并以无水硫酸钠干燥，...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴泽辉，陈华龙，杨泽群，蒋增，程雪波，
申请(专利权)人：首都医科大学脑重大疾病研究中心北京脑重大疾病研究院，
类型：发明
国别省市：