羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一类羟哌吡酮可药用盐的晶型及其制备方法，其中包括羟哌吡酮的氢溴酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、富马酸盐、粘酸盐、马尿酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、萘二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、龙胆酸盐、L

【技术实现步骤摘要】
羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及制药
，具体涉及羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备。

技术介绍

[0002]羟哌吡酮化学名为1
‑
[(4
‑
羟基哌啶
‑
4基)甲基]吡啶
‑
2(1H)
‑
酮，结构式为：
[0003][0004]羟哌吡酮是由华海药业与军事医学科学院联合开发的具有5
‑
羟色胺1A(5
‑
HT1A)受体配体和5
‑
羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)双重活性的化合物。该化合物具有调节5
‑
HT1AR和5
‑
HT转运体功能的作用，可用于预防或治疗抑郁症、焦虑症、认知缺陷、躁狂症、精神分裂症、疼痛、各种形式的精神紧张、睡眠障碍和男性性功能障碍等。
[0005]CN102241667B公开了盐酸羟哌吡酮化合物及其制备方法，该化合物可用于预防或治疗5
‑
HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病，包括抑郁症、躁狂症、认知缺陷、精神分裂症、疼痛等。
[0006]CN106892897A公开了羟哌吡酮游离碱新晶型I，该晶型X射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.3，6.8，7.9，10.6，13.6，15.4，16.3，20.4，23.9处有特征峰，其差示扫描量热法分析图谱显示所述晶型I在146～150℃处有熔融吸热峰。
[0007]CN106928187A公开了盐酸羟哌吡酮新晶型II及其制备方法，该晶型X射线粉末衍射图谱中的2θ角在8.6，9.5，14.8，16.1，18.3，19.1，20.0，21.1处有特征峰，其热重分析图谱显示所述晶型II在73～145℃处有5.1％的失重。
[0008]同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此开发一种高纯度的、稳定的晶型、对于药品的生产和应用至关作用。
[0009]近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起人们的广泛关注。由于不同的多晶型态在稳定性、解离度、生物利用度上等有着很大的差别，因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究，确保得到所有可能得不同晶型，从中选择稳定性、溶解性、溶出度与生物利用度等各方面最优的晶型，应用于药品生产。本专利技术人经研究筛选得到了羟哌吡酮可药用盐的新晶型。

技术实现思路

[0010]本专利技术公开了一类羟哌吡酮可药用盐的晶型以及其制备方法，具体包括了羟哌吡酮的氢溴酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、富马酸盐、粘酸盐、马尿酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、萘二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、龙胆酸盐、L
‑
酒石酸盐、盐酸盐。
[0011]本专利技术所述的氢溴酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图1所示的特征。
[0012]本专利技术所述的氢溴酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图2所示的特征。
[0013]本专利技术所述的磷酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图3所示的特征。
[0014]本专利技术所述的磷酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图4所示的特征。
[0015]本专利技术所述的马来酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图5所示的特征。
[0016]本专利技术所述的马来酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图6所示的特征。
[0017]本专利技术所述的马来酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图7所示的特征。
[0018]本专利技术所述的马来酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图8所示的特征。
[0019]本专利技术所述的硫酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图9所示的特征。
[0020]本专利技术所述的富马酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图10示的特征。
[0021]本专利技术所述的富马酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图11所示的特征。
[0022]本专利技术所述的粘酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图12所示的特征。
[0023]本专利技术所述的粘酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图13所示的特征。
[0024]本专利技术所述的粘酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图14所示的特征。
[0025]本专利技术所述的粘酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图15所示的特征。
[0026]本专利技术所述的粘酸盐晶型C样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图16所示的特征。
[0027]本专利技术所述的粘酸盐晶型C样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图17所示的特征。
[0028]本专利技术所述的马尿酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图18所示的特征。
[0029]本专利技术所述的马尿酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图19所示的特征。
[0030]本专利技术所述的琥珀酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图20所示的特征。
[0031]本专利技术所述的琥珀酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图21所示的特征。
[0032]本专利技术所述的己二酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图22所示的特征。
[0033]本专利技术所述的己二酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图23所示的特征。
[0034]本专利技术所述的己二酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图24所示的特征。
[0035]本专利技术所述的己二酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图25所示的特征。
[0036]本专利技术所述的己二酸盐晶型C样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图26所
示的特征。
[0037]本专利技术所述的己二酸盐晶型C样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图27所示的特征。
[0038]本专利技术所述的萘二磺酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图28所示的特征。
[0039]本专利技术所述的萘二磺酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图29所示的特征。
[0040]本专利技术所述的萘二磺酸盐晶型B样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图30所示的特征。
[0041]本专利技术所述的萘二磺酸盐晶型B样品的TGA/DSC曲线图谱具有如附图31所示的特征。
[0042]本专利技术所述的对甲苯磺酸盐晶型A样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱具有如附图32所示的特征。
[0043]本专利技术所述的对甲苯磺酸盐晶型A样品的TGA/DSC曲线图谱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种晶体形式的化合物羟哌吡酮及其可药用的盐，其特征在于该化合物为氢溴酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、富马酸盐、粘酸盐、马尿酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、萘二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、龙胆酸盐、L
‑
酒石酸盐、盐酸盐。2.根据权利要求0所述的化合物，其特征在于，所述化合物的晶型为氢溴酸盐晶型A，所述氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为16.96
±
0.2、19.12
±
0.2、19.30
±
0.2、22.11
±
0.2、22.70
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶物为磷酸盐晶型A，且所述磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为9.16
±
0.2、15.13
±
0.2、15.52
±
0.2、15.86
±
0.2、18.35
±
0.2、19.75
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为马来酸盐晶型A，且所述马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为10.14
±
0.2、15.48
±
0.2、17.07
±
0.2、17.57
±
0.2、17.81
±
0.2、18.31
±
0.2、20.31
±
0.2、22.14
±
0.2、23.48
±
0.2、25.46
±
0.2、27.65
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为马来酸盐晶型B，且所述马来酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为8.18
±
0.2、8.88
±
0.2、14.21
±
0.2、15.25
±
0.2、16.22
±
0.2、18.05
±
0.2、18.85
±
0.2、21.00
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为硫酸盐晶型A，且所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为5.41
±
0.2、7.14
±
0.2、20.56
±
0.2、21.27
±
0.2、21.88
±
0.2、度位置有峰；所述化合物的晶型为富马酸盐晶型A，且所述富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为9.46
±
0.2、12.64
±
0.2、14.91
±
0.2、15.11
±
0.2、16.48
±
0.2、19.12
±
0.2、20.01
±
0.2、20.19
±
0.2、25.49
±
0.2、26.37
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为粘酸盐晶型A，且所述粘酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.02
±
0.2、7.96
±
0.2、11.94
±
0.2 14.36
±
0.2、16.33
±
0.2、18.20
±
0.2、19.62
±
0.2、22.00
±
0.2、度位置有峰；所述化合物的晶型为粘酸盐晶型B，且所述粘酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为7.71
±
0.2、16.25
±
0.2、19.14
±
0.2、19.65
±
0.2、度位置有峰；所述化合物的晶型为粘酸盐晶型C，且所述粘酸盐晶型C的X射线粉末衍射图中在2θ为4.80
±
0.2、14.21
±
0.2、17.95
±
0.2、19.63
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为马尿酸盐晶型A，且所述马尿酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为8.02
±
0.2、16.97
±
0.2、17.41
±
0.2、17.90
±
0.2、18.60
±
0.2、20.20
±
0.2、21.68
±
0.2、22.06
±
0.2、度位置有峰；所述化合物的晶型为琥珀酸盐晶型A，且所述琥珀酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为4.78
±
0.2、14.36
±
0.2、16.80
±
0.2、19.19
±
0.2、24.05
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为己二酸盐晶型A，且所述己二酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为16.10
±
0.2、17.55
±
0.2、19.14
±
0.2、23.12
±
0.2、23.28
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为己二酸盐晶型B，且所述己二酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为10.00
±
0.2、13.80
±
0.2、16.56
±
0.2、17.09
±
0.22、18.47
±
0.2、18.67
±
0.2、20.10
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为己二酸盐晶型C，且所述己二酸盐晶型C的X射线粉末衍射图中在2θ为9.56
±
0.2、11.22
±
0.2、11.82
±
0.2、18.05
±
0.2、20.11
±
0.2、21.43
±
0.2度位置有峰；
所述化合物的晶型为萘二磺酸盐晶型A，且所述萘二磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为7.09
±
0.2、7.86
±
0.2、13.53
±
0.2、15.72
±
0.2、16.48
±
0.2、19.32
±
0.2、20.24
±
0.2、23.65
±
0.2、24.01
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为萘二磺酸盐晶型B，且所述萘二磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为8.00
±
0.2、16.24
±
0.2、17.66
±
0.2、22.34
±
0.2、23.18
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为对甲苯磺酸盐晶型A，且所述对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.05
±
0.2、18.47
±
0.2、19.55
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为对甲苯磺酸盐晶型B，且所述对甲苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为6.49
±
0.2、9.73
±
0.2、17.88
±
0.2、18.12
±
0.2、21.59
±
0.2、度位置有峰；所述化合物的晶型为甲磺酸盐晶型A，且所述甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.86
±
0.2、10.30
±
0.2、18.05
±
0.2、21.21
±
0.2、24.08
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为甲磺酸盐晶型B，且所述甲磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为20.37
±
0.2、21.87
±
0.2、37.29
±
0.2、37.40
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为草酸盐晶型A，且所述草酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为3.29
±
0.2、20.03
±
0.2、20.59
±
0.2、度位置有峰；所述化合物的晶型为草酸盐晶型B，且所述草酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为7.10
±
0.2、20.12
±
0.2、20.78
±
0.2、度位置有峰；所述化合物的晶型为龙胆酸盐晶型A，且所述龙胆酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为8.21
±
0.2、20.50
±
0.2、21.42
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为龙胆酸盐晶型B，且所述龙胆酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为6.86
±
0.2、17.43
±
0.2、18.98
±
0.2、21.16
±
0.2、21.35
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为L
‑
酒石酸盐晶型A，且所述L
‑
酒石酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为8.56
±
0.2、17.17
±
0.2、17.99
±
0.2度位置有峰；所述化合物的晶型为盐酸盐晶型B，且所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为8.57
±
0.2、14.53
±
0.2、16.02
±
0.2、16.42
±
0.2、19.02
±
0.2、19.97
±
0.2、度位置有峰。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为8.45
±
0.2、10.47
±
0.2、14.13
±
0.2、14.63
±
0.2、16.96
±
0.2、19.12
±
0.2、19.30
±
0.2、22.11
±
0.2、22.70
±
0.2、23.58
±
0.2、26.30
±
0.2、29.89
±
0.2、30.91
±
0.2、32.46
±
0.2、34.09
±
0.2、38.73
±
0.2度位置的一处或多处有峰，或者该氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图1所示；所述磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为9.16
±
0.2、12.87
±
0.2、15.13
±
0.2、15.52
±
0.2、15.86
±
0.2、17.09
±
0.2、17.75
±
0.2、18.35
±
0.2、19.75
±
0.2、21.18
±
0.2、22.15
±
0.2、23.82
±
0.2、24.15
±
0.2、25.15
±
0.2、25.79
±
0.2、28.16
±
0.2、28.66
±
0.2、30.48
±
0.2、34.63
±
0.2、35.60
±
0.2，或者该磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图3所示；所述马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为5.07
±
0.2、8.78
±
0.2、10.14
±
0.2、15.20
±
0.2、15.48
±
0.2、17.07
±
0.2、17.57
±
0.2、17.81
±
0.2、18.31
±
0.2、19.88
±
0.2、20.31
±
0.2、21.17
±
0.2、22.14
±
0.2、23.48
±
0.2、25.46
±
0.2、26.66
±
0.2、26.96
±
0.2、27.65
±
0.2、30.78
±
0.2、32.51
±
0.2、35.96
±
0.2，或者该马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图5所示；
所述马来酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为8.18
±
0.2、8.88
±
0.2、14.21
±
0.2、15.25
±
0.2、16.22
±
0.2、18.05
±
0.2、18.85
±
0.2、21.00
±
0.2、21.94
±
0.2、22.89
±
0.2、25.21
±
0.2、27.43
±
0.2、28.96
±
0.2、29.67
±
0.2，或者该马来酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图7所示；所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为5.41
±
0.2、7.14
±
0.2、7.98
±
0.2、14.15
±
0.2、16.28
±
0.2、18.53
±
0.2、19.03
±
0.2、19.69
±
0.2、20.56
±
0.2、21.27
±
0.2、21.88
±
0.2、22.47
±
0.2、23.27
±
0.2、23.96
±
0.2、28.48
±
0.2，或者该硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图9所示；所述富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为5.03
±
0.2、9.46
±
0.2、12.64
±
0.2、14.91
±
0.2、15.11
±
0.2、16.48
±
0.2、17.14
±
0.2、18.05
±
0.2、18.84
±
0.2、19.12
±
0.2、20.01
±
0.2、20.19
±
0.2、21.61
±
0.2、23.65
±
0.2、25.32
±
0.2、25.49
±
0.2、26.37
±
0.2、28.52
±
0.2、29.10
±
0.2、30.32
±
0.2、31.94
±
0.2、33.31
±
0.2、35.72
±
0.2，或者该富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图10所示；所述粘酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为6.02
±
0.2、7.96
±
0.2、11.18
±
0.2、11.94
±
0.2 14.36
±
0.2、15.19
±
0.2、16.33
±
0.2、18.20
±
0.2、19.62
±
0.2、21.62
±
0.2、22.00
±
0.2、27.89
±
0.2、30.75
±
0.2，或者该粘酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图12所示；所述粘酸盐晶型B的X射线粉末衍射图中在2θ为7.71
±
0.2、8.88
±
0.2、10.99
±
0.2、12.77
±
0.2、14.74
±
0.2、16.25
±
0.2、17.95
±
0.2、19.14
±
0.2、19.65
±
0.2、22.17
±
0.2、24.15
±
0.2、25.29
±
0.2、26.86
±
0.2、30.78
±
0.2、32.22
±
0.2、34.81
±
0.2、36.21
±
0.2，或者该粘酸盐晶型B的X射线粉末衍射图如图14所示；所述粘酸盐晶型C的X射线粉末衍射图中在2θ为4.80
±
0.2、6.99
±
0.2、7.95
±
0.2、11.06
±
0.2、13.99
±
0.2、14.21
±
0.2、16.79
±
0.2、17.95
±
0.2、19.63
±
0.2、20.99
±
0.2、21.30
±
0.2、22.23
±
0.2、24.15
±
0.2、25.27
±
0.2、26.00
±
0.2、26.82
±
0.2、28.66
±
0.2、30.77
±
0.2，或者该粘酸盐晶型C的X射线粉末衍射图如图16所示；所述马尿酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中在2θ为8.02
±
0.2、9.12
±
0.2、10.90
±
0.2、14.11
±
0.2、15.67
±
0.2、16.17
±
0.2、16.97
±
0.2、17.41
±
0.2、17.90
±
0.2、18.60
±
0.2、19.06
±
0.2、20.20
±
0.2、21.23
±
0.2、21.68
±
0.2、22.06
±
0.2、22.35
±
...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏小二，王影，王艺瑾，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：