1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种结构式如式Ⅰ所示的1

【技术实现步骤摘要】
1
‑
N
‑
苯乙腈基氨基
‑
三氮唑和嘧啶衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医学影像材料和药物化学
，具体涉及一种1
‑
N
‑
苯乙腈基氨基
‑
三氮唑和嘧啶衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]芳香化酶是CYP19基因的产物，是一种催化雄激素转变为雌激素的限速酶。其主要分布在人和其它哺乳动物的某些组织和细胞中，如：脑、骨髓、肌肉、精子、脂肪、肾上腺组织、脂肪组织及其间质细胞、睾丸间质细胞、卵巢颗粒细胞和黄体细胞等。在不同部位的芳香化酶可以催化不同底物的转化，能够产生具有不同活性的雌激素，发挥其生理或病理功能，雌激素依赖性疾病的发生和发展有直接的关联。
[0003]在脑内，芳香化酶主要分布在下丘脑和边缘系统的神经元内，其催化产物雌激素与脑的发育、再生密切相关，可以影响脑的性别分化并能够产生神经营养和神经保护作用，以及调节脑的认知、学习和记忆的功能。尽管有研究表明芳香化酶、雌激素与脑功能、中枢神经系统疾病之间存在重要关联，例如：雌激素对早期的阿尔茨海默病患者有一定的治疗作用；雌激素的缺失可能是帕金森病发病的一个重要因素；雌雄激素紊乱可能诱发抑郁症等，但雌激素在神经系统、情感障碍等疾病中的发挥的具体作用机理的尚不清楚，而明确作用机理是治疗、诊断及预后的重要基础。体内芳香化酶的表达水平和活性对雌激素的水平有直接的决定性影响，因此，通过定量研究芳香化酶的表达水平、其相应的分布部位以及动态变化的水平，就可以更好的研究芳香化酶、雌激素与脑功能之间的关系，有利于揭示雌激素依赖性疾病的发生和发展，利于明确雌激素与疾病之间的作用机理，为相应疾病的诊断、治疗和预后监测提供可靠的依据。因此，研究芳香化酶显像剂对芳香化酶相关疾病的诊断具有重要作用。
[0004]当前已报道的芳香化酶显像剂的是
11
C
‑
Vorozole，其在啮齿类动物、灵长类动物和人类中的作用已经得到了充分的研究。但该化合物半衰期短、标记合成条件复杂，与芳香化酶的在体结合速度慢、体内稳定差，代谢产物干扰信噪比，不利于临床运用。而新报道的
18
F
‑
FVOZ标记易产生异构体，体内具有一定的脱氟现象。因此，
18
F标记的芳香化酶显像剂仍需进一步突破。

技术实现思路

[0005]为了克服现有靶向芳香化酶显像剂的不足，本专利技术以芳香化酶抑制剂YM
‑
511为基础构架，引入不同类型的侧链，结合构效关系分析和分子对接，得到一系列新型的
18
F的1
‑
N
‑
苯乙腈基氨基
‑
三氮唑和嘧啶衍生物。
[0006]本专利技术的目的之一在于，提供一类高亲和芳香化酶的1
‑
N
‑
苯乙腈基氨基
‑
三氮唑和嘧啶衍生物。该类化合物与芳香化酶具有高亲和力，属于诊断和治疗芳香化酶相关疾病的全新化合物，其结构式如式Ⅰ所示的化合物，
[0007][0008]其中，R1为嘧啶或1,2,4三氮唑；
[0009]R2选自
‑
R
‑
F、中的任一种，其中，R为C1
‑
6饱和烷基、C1
‑
6的饱和烷氧基或
‑
(OCH2CH2)n
‑
中的任一种；R3、R4各自独立的选自氢、氟、氰基、硝基、溴、C1
‑
8的饱和烷氧基或(OCH2CH2)n
‑
中的任一种，且R3和R4中不同时为相同的基团，并且R3和R4中的至少一个为含有氟基的基团，n为1
‑
6的整数。
[0010]在根据本专利技术的一个实施方案中，F为
19
F或
18
F。
[0011]在根据本专利技术的一个实施方案中，1
‑
N
‑
苯乙腈基氨基
‑
三氮唑和嘧啶衍生物选自4
‑
((2
‑
氟乙基)(嘧啶
‑5‑
基)氨基)苄腈、
[0012]4‑
((((6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)甲基)(4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
基)胺)苄腈、
[0013]4‑
((((6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)甲基)(嘧啶
‑5‑
基)氨基)苄腈、
[0014]4‑
(((4
‑
氰基苯基)(嘧啶
‑5‑
基)氨基)甲基)
‑2‑
氟苄腈、
[0015]4‑
(((4
‑
氰基苯基)(4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑2‑
氟苄腈、
[0016]4‑
((((1
‑
(2
‑
氟乙基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲基)(嘧啶
‑5‑
基)氨基)苄腈、
[0017]4‑
((4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
氟乙氧基)苄基)(4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
基)氨基)苄腈、
[0018]4‑
((4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
氟乙氧基)苄基)(嘧啶
‑5‑
基)氨基)苄腈、
[0019]4‑
((4
‑
(3
‑
氟丙基)苄基)(4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
基)氨基)苄腈或
[0020]4‑
((((1
‑
(2
‑
氟乙基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲基)(4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
基)氨基)苄腈中的任一种。
[0021]本专利技术还提供了上述1
‑
N
‑
苯乙腈基氨基
‑
三氮唑和嘧啶衍生物的制备方法，包括：
[0022]1)将式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物于有机溶剂中混合均匀，发生亲电取代反应，使
‑
R2基团取代
‑
NH
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
‑
N
‑
苯乙腈基氨基
‑
三氮唑和嘧啶衍生物，其特征在于，为结构式如式Ⅰ所示的化合物，其中，R1为嘧啶或1,2,4三氮唑；R2选自
‑
R
‑
F、中的任一种，其中，R为C1
‑
6饱和烷基、C1
‑
6的饱和烷氧基或
‑
(OCH2CH2)n
‑
中的任一种；R3、R4各自独立的选自氢、氟、氰基、硝基、溴、C1
‑
8的饱和烷氧基或(OCH2CH2)n
‑
中的任一种，且R3和R4中不同时为相同的基团，并且R3和R4中的至少一个为含有氟基的基团，n为1
‑
6的整数。2.如权利要求1所述的1
‑
N
‑
苯乙腈基氨基
‑
三氮唑和嘧啶衍生物，其特征在于，F为
19
F或
18
F。3.如权利要求1所述的1
‑
N
‑
苯乙腈基氨基
‑
三氮唑和嘧啶衍生物，其特征在于，选自4
‑
((2
‑
氟乙基)(嘧啶
‑5‑
基)氨基)苄腈、4
‑
((((6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)甲基)(4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
基)胺)苄腈、4
‑
((((6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)甲基)(嘧啶
‑5‑
基)氨基)苄腈、4
‑
(((4
‑
氰基苯基)(嘧啶
‑5‑
基)氨基)甲基)
‑2‑
氟苄腈、4
‑
(((4
‑
氰基苯基)(4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑2‑
氟苄腈、4
‑
((((1
‑
(2
‑
氟乙基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲基)(嘧啶
‑5‑
基)氨基)苄腈、4
‑
((4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
氟乙氧基)苄基)(4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
基)氨基)苄腈、4
‑
((4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
氟乙氧基)苄基)(嘧啶
‑5‑
基)氨基)苄腈、4
‑
((4
‑
(3
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴泽辉，吉训明，程雪波，郑伟，陈华龙，
申请(专利权)人：首都医科大学脑重大疾病研究中心北京脑重大疾病研究院，
类型：发明
国别省市：