一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种硝基咪唑类衍生物，其结构式为式I所示；其中，R1为R4选自H或者C1

【技术实现步骤摘要】
一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及核医学PET显像剂领域，具体涉及一种可用于制备显像剂的硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]乏氧，也称低氧，是一种细胞内氧气浓度过低而无法满足代谢需求的状态，是由供氧和耗氧之间的不平衡引起的。乏氧通常可分为血流不足引起的灌注相关(急性)乏氧、随着肿瘤生长扩散距离增加而引起的扩散相关(慢性)乏氧，以及氧转运能力下降引起的贫血性乏氧。乏氧是大多数实体恶性肿瘤的共同特征，通过影响肿瘤生长、转移能力和对细胞死亡的抵抗力直接影响临床对治疗的反应。乏氧作为缺血的重要效应现象，是中风和心肌梗死等疾病的主要因素，对慢性心脑血管疾病的结构和功能变化中起作用。通过识别乏氧组织并确定半暗带的范围对卒中的治疗至关重要。因此，研发无创的现代医学影像学PET显像剂早期诊断和治疗以乏氧为特征的疾病，有利于降低发病率和死亡率。
[0003]乏氧PET显像剂可以选择性滞留于乏氧细胞中。通过PET探测病变组织所浓集显像剂放射性强度从而诊断乏氧程度。目前乏氧显像剂主要针对肿瘤乏氧区域的鉴别及诊断，临床研究最广的PET乏氧显像药物是[
18
F]FMISO，它是一种
18
F
‑
标记的细胞增敏剂MISO的类似物，可以与乏氧细胞选择性结合。但由于它在体内的肿瘤组织绝对摄取量偏低、肝摄取太高、非靶组织的清除速率较慢，从而导致注射和显像时间间隔较长(90min以上)、靶/非靶比值不高。在此基础上，国内外相继研发出性质优良的肿瘤乏氧显像剂，例如：硝基咪唑N
‑
连接阿拉伯糖苷制备[
18
F]FAZA、将N
‑
连接的2
‑
丙醇改为2,3
‑
丁二醇制备[
18
F]FETNIM、利用三唑环修饰的硝基咪唑衍生物[
18
F]HX4、采用酰胺支链的[
18
F]EF5，
64
Cu
‑
标记双(硫代半脲)类金属螯合物[
64
Cu]ATSM和[
64
Cu]ATSE，均在肿瘤乏氧显像取得相对满意的结果。但上述乏氧探针研发目的为肿瘤乏氧诊断，因此应用于脑部乏氧显像时具有一定局限性。例如：[
18
F]FMISO因其主要被动扩散进而导致其进脑量低、在乏氧组织浓集慢以及正常组织清除慢，导致注射后至少2h后才能进行PET数据采集、信噪比过小，影像对比不明显，因此，具有靶向性、进脑量高、药代动力学高、信噪比高的PET显像剂仍需要进一步突破。

技术实现思路

[0004]为了克服上述[
18
F]FMISO被动扩散而导致的一系列药代动力学不佳的问题，本专利技术以硝基咪唑为基础骨架，通过引入不同类型的氨基酸，获得了一系列含氨基酸特征基团硝基咪唑类衍生物，本专利技术的目的是提供一种适合用被
18
F标记的新型的硝基咪唑衍生物及相应的经
18
F标记的硝基咪唑衍生物、其经
19
F标记的类似物以及其它作为参考标准的用途、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的组合物、包含此类化合物或组合物的试剂盒以及此类化合物、组合物或试剂盒用于肿瘤、卒中、动脉粥样硬化等乏氧相关的重大疾病正电子发射断层显像(PET)。
[0005]本专利技术的目的之一在于，提供一类含氨基酸特征基团硝基咪唑类衍生物。该类化
合物具有乏氧响应特征基团与氨基酸跨膜转运特征基团，属于诊断低氧相关疾病的硝基咪唑类衍生物，其结构式如式I所示，
[0006]其中，
[0007]R1为R4选自H或者C1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基中的任一种，R5选自C1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，取代基选自
‑
(CH2)n、
‑
(OCH2CH2)
n
‑
，n＝1
‑
4的整数；
[0008]R2选自C1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，取代基选自
‑
(CH2)
n
、
‑
(OCH2CH2)
n
‑
中的任一种，其中n＝1
‑
4的整数；
[0009]R3选自
‑
(CH2)
m
、
‑
(CH2)
m
‑
CH
‑
COOH、其中，m＝1
‑
7的整数。
[0010]在根据本专利技术的一个实施方案中，所述硝基咪唑类衍生物选自结构式为式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ的化合物中的任一种，
[0011][0012]其中，R为C1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，取代基选自
‑
(CH2)n、
‑
(OCH2CH2)n
‑
，n＝1
‑
4的整数。
[0013]在根据本专利技术的一个实施方案中，所述硝基咪唑类化合物选自结构式为
[0014][0014]的化合物的任一种。
[0015]在根据本专利技术的一个实施方案中，F为
19
F或
18
F。
[0016]本专利技术还提供了上述的硝基咪唑类衍生物的制备方法，包括：
[0017][0018]提供结构式为式
Ⅴ
、式
Ⅵ
、或式
Ⅶ
的前体化合物，氟化反应得到中间体化合物，再将所述中间体化合物水解，即得硝基咪唑衍生物；
[0019]其中，R6和R7为各自独立选择的相同或不同的氨基保护基团，所述氨基保护基团优选为2,4,6
‑
三甲氧基苄基、4
‑
甲氧基苄基或叔丁基羰基中的任一种；
[0020]R8为叔丁氧羰基(Boc)、三苯甲基(Trityl)、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、2,4,
‑
二甲氧基苄基或4
‑
甲氧基苄基中的任一种；
[0021]LG为离去基团，优选为磺酸酯离去基团或卤素。
[0022]在根据本专利技术的一个实施方案中，当所述硝基咪唑为标记化合物时，还包括：
[0023]a)将干燥的[
18
F]F
‑
/18
‑
冠
‑
6/KHCO3络合物中加入含有前体化合物的溶液中，得到反应液；所述溶液的溶剂为以体积比9：1混合的叔戊醇/乙腈溶液；
[0024]b)反应液于80
‑
120℃的保温下反应5
‑
20min；
[0025]c)待反应结束并冷却后，加入适量高纯水，并通过活化后的Oasis HLB固相萃取柱；优选地，所述Oasi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硝基咪唑类衍生物，其特征在于，结构式为式I所示，其中，R1为R4选自H或者C1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基中的任一种，R5选自C1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，取代基选自
‑
(CH2)
n
、
‑
(OCH2CH2)
n
‑
，n＝1
‑
4的整数；R2选自C1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，取代基选自
‑
(CH2)
n
、
‑
(OCH2CH2)
n
‑
中的任一种，其中n＝1
‑
4的整数；R3选自
‑
(CH2)
m
、
‑
(CH2)
m
‑
CH
‑
COOH、m＝1
‑
7的整数。2.如权利要求1所述的硝基咪唑类衍生物，其特征在于，选自结构式为式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ的化合物中的任一种，其中，R为C1
‑
8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，取代基选自
‑
(CH2)
n
、
‑
(OCH2CH2)
n
‑
，n＝1
‑
4的整数。3.如权利要求1或2所述的硝基咪唑类衍生物，其特征在于，选自结构式为或的化合物的任一种。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的硝基咪唑类衍生物，其特征在于，F为
19
F或
18
F。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的硝基咪唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
提供结构式为式
Ⅴ
、式
Ⅵ
、或式
Ⅶ
的前体化合物，氟化反应得到中间体化合物，再将所述中间体化合物水解，即得硝基咪唑衍生物；其中，R6和R7为各自独立选择的相同或不同的氨基保护基团，所述氨基保护基团优选为2,4,6
‑
三甲氧基苄基、4
‑
甲氧基苄基或叔丁基羰基中的任一种；R8为叔丁氧羰基(Boc)、三苯甲基(Trityl)、2,4,6
‑
三甲氧基苄基、2,4,
‑
二甲氧基苄基或4
‑
甲氧基苄基中的任一种；LG为离去基团，优选为磺酸酯离去基团或卤素。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，当所述硝基咪唑为标记化合物时，还包括：a)将干燥的[
18
F]F
‑
/18
‑
冠
‑
6/KHCO3络合物中加入含有前体化合物的溶液中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉训明，吴泽辉，孙雨丽，程雪波，陈华龙，
申请(专利权)人：首都医科大学脑重大疾病研究中心北京脑重大疾病研究院，
类型：发明
国别省市：