酰胺基桥连杂环类化合物、及其组合物与应用制造技术

提供具有式(I)的酰胺基桥连杂环类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。这类化合物及其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药等可用于与受体相互作用蛋白1激酶(RIPK1)相关的自身免疫性疾病、肿瘤以及神经退行性疾病的治疗或预防。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰胺基桥连杂环类化合物、及其组合物与应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类酰胺基桥连杂环类化合物、其异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，及其药物组合物和它们在治疗与受体相互作用蛋白1激酶(RIPK1)相关的自身免疫性疾病、肿瘤以及神经退行性疾病的药物制备中的应用。
技术介绍
早期，人们认为细胞的死亡方式主要有两种，细胞凋亡(apoptosis)与细胞坏死(necrosis)。细胞凋亡是细胞为维持机体内环境稳定，由基因所控制的细胞自主有序的死亡，在生物体的进化、内环境的稳定以及系统发育中起着重要的作用。细胞坏死则是细胞受到物理、化学等环境因素的影响，如机械损伤、毒物、微生物、辐射等，引起的细胞死亡的病理过程。2005年，DegterevA等首次发现并报道了一种通过一系列生化分子调控的有序的细胞坏死过程，并命名为坏死性凋亡(Necroptosis，也称程序性坏死)，该过程是一种用TNF-α、FasL或者TRAIL等刺激死亡受体产生的程序性的细胞坏死，形态学上表现出细胞肿胀、细胞体积增大、细胞器功能紊乱、细胞膜完整性受破坏、细胞内容物释放以及ROS的大量产生等。受体相互作用蛋白1激酶(RIPK1)属于TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIPK丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员具有相同的N-末端激酶结构域，但是具有不同的结合结构域。研究发现，受体相互作用蛋白1可调控细胞凋亡过程。RIPK-1的死亡结构域与TNFR1、Fas、TRAILR1、TRAILR2等死亡受体结合，它们也能与含有死亡结构域的其他蛋白结合，比如TRADD、FADD等，与后者结合是激活caspase-8以及诱导凋亡的必备条件。RIPK-1中间结构为RIPK同型相互作用靶点，通过该位置RIPK-1能够与RIPK-3相互作用。Kelliher等研究发现RIPK-1先天缺陷的小鼠因细胞的大量凋亡，出生后不到3天便死亡，这说明RIPK-1也参与调节细胞凋亡。另外，先天RIPK-1缺陷的细胞对TNF诱导的细胞死亡相当敏感，或许是因为该种细胞不能有效的激活NF-kB。另一方面，研究也发现RIPK-1以及RIPK-3也参与细胞的坏死性凋亡过程。大多数细胞类型中，死亡受体TNFR1、Fas以及TRAILR介导细胞凋亡。激活TNFR1能够通过cIAP1以及cIAP2触发RIPK-1的泛素化，泛素化的RIPK-1决定细胞下一步的去向是继续存活还是走向死亡。当细胞凋亡通路被泛caspase抑制剂z-VAD-fmk阻断后，细胞的死亡便走向坏死性凋亡。在该过程中，RIPK-1的活性是关键因素，它受FasL、TNF以及TRAIL死亡受体调控。最近的研究表面，坏死性凋亡过程与多种疾病相关，包括肿瘤、自身免疫性疾病、退行性疾病、炎症性疾病等等。基于此，可以知道，RIP家族激酶与肿瘤、自身免疫性疾病、退行性疾病、炎症性疾病等多种疾病的发生有着密切的关系。例如，在针对阿尔兹海默病的研究中，ClaudiaBalducci等人研究发现，活化的小神经胶质细胞在阿尔兹海默病的演化中扮演了重要的角色(PharmacologicalResearch.2018；130：402-413)。同时，小神经胶质细胞高度表达RIPK-1，RIPK-1抑制剂在体外可以保护Aβ诱导的神经元死亡并降低小神经胶质细胞的增殖，而且，在阿尔兹海默样的老鼠大脑中，RIPK-1抑制剂可以改善其学习和记忆能力。除阿尔兹海默病外，RIPK-1抑制剂有望可以用于其他多种神经退行性疾病包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、Huntington病等。目前关于RIPK-1抑制剂的研究不是很多，只有少量进入了临床阶段的研究。亟需更多基于RIPK-1抑制剂的药品的研究和开发。本申请提供了一类酰胺基桥连杂环类化合物，表现出良好的RIPK-1抑制活性，可作为RIPK-1抑制剂应用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、退行性疾病、炎症性疾病的药物的制备中。
技术实现思路
本专利技术所提供式(I)表示的化合物，其药学上可接受的盐，异构体，水合物，溶剂化物，或前药，其可用于制备治疗或预防与RIPK1相关的疾病的药物。式(I)中，Q为NH、O或S；A1、A2、A3各自独立地为N或者CR4且A1、A2、A3三者中至少之一为N，R4为H、F、Cl或者甲基；R1为由1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、氧代(＝O)或-NRaRb中的取代基所取代或者非取代的C3-C8环烷基，或由1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、氧代(＝O)或-NRaRb中的取代基所取代或者非取代的4-8元杂脂环基，或由1至3个选自C1-C10烷基、卤素、C3-C8环烷基、卤代C1-C10烷基、氰基、羟基、C1-C6烷硫基、-SO2-R5、-SO-R5、-CO-R5、-CONH-R5、-NHCO-R5、-R’-COO-R”、-NRaRb、4-8元杂脂环基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C1-C3烷氧基C1-C6烷硫基、羟基和/或C1-C6烷氧基取代C1-C10烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)-O-(C1-C6烷基)、4-8元杂脂环基取代C1-C6烷基、-O-R6中的取代基所取代或者非取代的芳基或者杂芳基，所述芳基为含有6至12个碳环原子且具有至少一个芳香环的单环或双环基团，杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子作为环原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，R5为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基取代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4-8元杂脂环基取代C1-C6烷基，R6为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、4-8元杂脂环基、或者由1至3个选自羟基、C1-C6烷氧基、氰基、-NRaRb、C3-C8环烷基氧基、-CONH-R5、C3-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或前药，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190125 CN 2019100714767;20200110 CN 202010027582式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或前药，



式(I)中，
Q为NH、O或S；
A
1、A
2、A
3各自独立地为N或者CR
4且A
1、A
2、A
3三者中至少之一为N，R
4为H、F、Cl或者甲基；

R
1为由1至3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、氧代(＝O)或-NR
aR
b中的取代基所取代或者非取代的C
3-C
8环烷基，

或由1至3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、氧代(＝O)或-NR
aR
b中的取代基所取代或者非取代的4-8元杂脂环基，

或由1至3个选自C
1-C
10烷基、卤素、C
3-C
8环烷基、卤代C
1-C
10烷基、氰基、羟基、C
1-C
6烷硫基、-SO
2-R
5、-SO-R
5、-CO-R
5、-CONH-R
5、-NHCO-R
5、-R’-COO-R”、-NR
aR
b、4-8元杂脂环基、C
2-C
6炔基、C
2-C
6烯基、C
1-C
3烷氧基C
1-C
6烷硫基、羟基和/或C
1-C
6烷氧基取代C
1-C
10烷基、C
3-C
8环烷基C
1-C
6烷基、(C
3-C
8环烷基)-O-(C
1-C
6烷基)、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基、-O-R
6中的取代基所取代或者非取代的芳基或者杂芳基，

所述芳基为含有6至12个碳环原子且具有至少一个芳香环的单环或双环基团，杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子作为环原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，
R
5为氢、羟基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、羟基取代C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基，

R
6为C
1-C
10烷基、C
3-C
8环烷基、4-8元杂脂环基、或者由1至3个选自羟基、C
1-C
6烷氧基、氰基、-NR
aR
b、C
3-C
8环烷基氧基、-CONH-R
5、C
3-C
8环烷基、羟基和/或C
1-C
4烷基取代C
3-C
8环烷基、羧基、卤素、卤代C
1-C
6烷氧基、-SO
2-R
5、-SO-R
5、-CO-R
5、C
2-C
6炔基、C
2-C
6烯基、C
1-C
4烷氧基C
1-C
6烷氧基、4-8元杂脂环基、氧代取代4-8元杂脂环基、羟基和/或C
1-C
4烷基取代4-8元杂脂环基、C
1-C
6烷硫基中的取代基所取代的C
1-C
10烷基，

R’为C
2-C
6亚烯基、C
1-C
6亚烷基，

R”氢、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、羟基取代C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基，

R
a和R
b各自独立地为氢、C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、C
1-C
6烷氧基取代C
1-C
6烷基、羟基取代C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基C
1-C
6烷基、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基、C
1-C
3烷硫基取代C
1-C
6烷基或者单或双C
1-C
3烷基取代或非取代氨基取代的C
1-C
6烷基；

R
2为由1至3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、氧代(＝O)或-NR
cR
d中的取代基所取代或者非取代的C
3-C
8环烷基，或由1至3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、氧代(＝O)或-NR
cR
d中的取代基所取代或者非取代的C
7-C
12桥环基，或由1至3个选自C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、氰基、-CONH
2、C
3-C
8环烷基、或-NR
cR
d的取代基所取代或者非取代的C
1-C
10烷基，或者-(CH
2)n-R
e，R
e为由1至3个选自C
1-C
6的烷基、C
1-C
6的烷氧基、C
1-C
6的烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、C
3-C
6的环烷基、苯基、萘基、C
2-C
6炔基、C
2-C
6烯基、或-NR
cR
d中的取代基所取代或者非取代的芳基或者杂芳基，n为0至3的整数，或者-(CH
2)m-R
f，R
f为由1至3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、氧代(＝O)或-NR
cR
d中的取代基所取代或者非取代的4-8元杂脂环基，m为0至3的整数，

所述4-8元杂脂环基含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，
所述芳基为含有6至12个碳环原子且具有至少一个芳香环的单环或双环基团，杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子作为环原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团，
R
c和R
d各自独立地为氢、C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、C
1-C
6烷氧基取代C
1-C
6烷基、羟基取代C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基C
1-C
6烷基、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基、C
1-C
3烷硫基取代C
1-C
6烷基或者单或双C
1-C
3烷基取代或非取代氨基取代的C
1-C
6烷基；

R
3为氢、C
1-C
3烷基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基。



根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或前药，其中，Q为NH、O或S；
A
1、A
2、A
3各自独立地为N或者CR
4且A
1、A
2、A
3三者中至少之一为N，R
4为H、F、Cl或者甲基；

R
1为由1至3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、氧代(＝O)或-NR
aR
b中的取代基所取代或者非取代的C
3-C
8环烷基，

或由1至3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、氧代(＝O)或-NR
aR
b中的取代基所取代或者非取代的4-8元杂脂环基，

或由1至3个选自C
1-C
10烷基、卤素、C
3-C
8环烷基、卤代C
1-C
10烷基、氰基、羟基、C
1-C
6烷硫基、-SO
2-R
5、-SO-R
5、-CO-R
5、-CONH-R
5、-NR
aR
b、4-8元杂脂环基、C
2-C
6炔基、C
2-C
6烯基、C
1-C
3烷氧基C
1-C
6烷硫基、羟基取代C
1-C
10烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
10烷基、C
3-C
8环烷基C
1-C
6烷基、(C
3-C
8环烷基)-O-(C
1-C
6烷基)、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基、-O-R
6中的取代基所取代或者非取代的芳基或者杂芳基，

所述芳基为含有6至12个碳环原子且具有至少一个芳香环的单环或双环基团，杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子作为环原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，
R
5为氢、羟基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、羟基取代C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基，

R
6为C
1-C
10烷基、C
3-C
8环烷基、4-8元杂脂环基、或者由1至3个选自羟基、C
1-C
6烷氧基、氰基、-NR
aR
b、C
3-C
8环烷基氧基、-CONH-R
5、C
3-C
8环烷基、羟基和/或C
1-C
4烷基取代C
3-C
8环烷基、羧基、卤素、卤代C
1-C
6烷氧基、-SO
2-R
5、-SO-R
5、-CO-R
5、C
2-C
6炔基、C
2-C
6烯基、C
1-C
4烷氧基C
1-C
6烷氧基、4-8元杂脂环基、氧代取代4-8元杂脂环基、羟基和/或C
1-C
4烷基取代4-8元杂脂环基、C
1-C
6烷硫基中的取代基所取代的C
1-C
10烷基，

R
a和R
b各自独立地为氢、C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、C
1-C
6烷氧基取代C
1-C
6烷基、羟基取代C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基C
1-C
6烷基、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基、C
1-C
3烷硫基取代C
1-C
6烷基或者单或双C
1-C
3烷基取代或非取代氨基取代的C
1-C
6烷基；

R
2为由1至3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、氧代(＝O)或-NR
cR
d中的取代基所取代或者非取代的C
3-C
8环烷基，或由1至3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、氧代(＝O)或-NR
cR
d中的取代基所取代或者非取代的C
7-C
12桥环基，或由1至3个选自C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、氰基、-CONH
2、C
3-C
8环烷基、或-NR
cR
d的取代基所取代或者非取代的C
1-C
10烷基，或者-(CH
2)n-R
e，R
e为由1至3个选自C
1-C
6的烷基、C
1-C
6的烷氧基、C
1-C
6的烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、C
2-C
6炔基、C
2-C
6烯基、或-NR
cR
d中的取代基所取代或者非取代的芳基或者杂芳基，n为0至3的整数，或者-(CH
2)m-R
f，R
f为由1至3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷硫基、C
1-C
3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH
2、氧代(＝O)或-NR
cR
d中的取代基所取代或者非取代的4-8元杂脂环基，m为0至3的整数，

所述4-8元杂脂环基含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，
所述芳基为含有6至12个碳环原子且具有至少一个芳香环的单环或双环基团，杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子作为环原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团，
R
c和R
d各自独立地为氢、C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、C
1-C
6烷氧基取代C
1-C
6烷基、羟基取代C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基C
1-C
6烷基、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基、C
1-C
3烷硫基取代C
1-C
6烷基或者单或双C
1-C
3烷基取代或非取代氨基取代的C
1-C
6烷基；

R
3为氢、C
1-C
3烷基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基。



根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或前药，其中，A
3为N，A
1、A
2各自独立地为N或者CR
4，R
4为H、F、Cl或者甲基。



根据权利要求1至3中任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，其中，Q为NH。


根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，其中，R
1为C
3-C
8的环烷基，4-8元杂脂环基，或由1至3个选自C
1-C
10烷基、卤素、C
3-C
8环烷基、卤代C
1-C
10烷基、氰基、羟基、C
1-C
6烷硫基、-CO-R
5、-SO
2-R
5、-SO-R
5、-CONH-R
5、-NR
aR
b、4-8元杂脂环基、C
2-C
6炔基、C
2-C
6烯基、C
1-C
3烷氧基C
1-C
6烷硫基、羟基取代C
1-C
10烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
10烷基、C
3-C
8环烷基C
1-C
6烷基、(C
3-C
8环烷基)-O-(C
1-C
6烷基)、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基、-O-R
6中的取代基所取代或者非取代的芳基或者杂芳基，

所述芳基为苯基、萘基、
所述杂芳基为吡咯基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、噁唑基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、
所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，

R
5为氢、羟基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、羟基取代C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基，

R
6为C
1-C
10烷基、C
3-C
8环烷基、4-8元杂脂环基或者由1至3个选自羟基、C
1-C
6烷氧基、氰基、-NR
aR
b、C
3-C
8环烷基氧基、-CONH-R
5、C
3-C
8环烷基、羟基和/或C
1-C
4烷基取代C
3-C
8环烷基、羧基、卤素、卤代C
1-C
6烷氧基、-CO-R
5、-SO
2-R
5、-SO-R
5、C
2-C
6炔基、C
2-C
6烯基、C
1-C
4烷氧基C
1-C
6烷氧基、4-8元杂脂环基、氧代取代4-8元杂脂环基、羟基和/或C
1-C
4烷基取代4-8元杂脂环基、C
1-C
6烷硫基中的取代基所取代的C
1-C
10烷基，

R
a和R
b各自独立地为氢、C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基、C
1-C
6烷氧基取代C
1-C
6烷基、羟基取代C
1-C
6烷基、C
3-C
8环烷基C
1-C
6烷基、4-8元杂脂环基取代C
1-C
6烷基、C
1-C
3烷硫基取代C
1-C
6烷基或者单或双C
1-C
3烷基取代或非取代氨基取代的C
1-C
6烷基。



根据权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，其中，R
1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、由1至3个选自C
1-C
10烷基、卤素、C
3-C
8环烷基、卤代C
1-C
10烷基、氰基、羟基、C
1-C
6烷硫基、-SO
2-R
5、-SO-R
5、-CO-R
5、-CONH-R
5、-NR
aR
b、4-8元杂脂环基、C
2-C
6炔基、C
2-C
6烯基、C
1-C
3烷氧基C
1-C
6烷硫基、羟基取代C
1-C
10烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
10烷基、C
3-C
8环烷基C
1-C
6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：张强，刘彦生，李兴福，张少华，胡晨明，
申请(专利权)人：北京赛特明强医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11