血小板功能抑制剂及其使用方法技术

本文公开了血小板功能小分子抑制剂，以及使用所述小分子物质治疗如血小板止血和血栓形成的疾病的方法。确切地说，本文公开了式(I)的化合物和其药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血小板功能抑制剂及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2018年4月17日提交的美国临时专利申请第62/659,024号的优先权，其公开内容以全文引用的方式合并于此。政府利益声明本专利技术是在政府支持下在由美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的GM105671下进行。政府在本专利技术中享有某些权利。
本公开涉及血小板功能抑制剂，以及使用所述抑制剂治疗如血小板止血和血栓形成的疾病的方法。
技术介绍
血小板激活在与危及生命的心血管缺血性事件(如心肌梗塞和中风)相关的血栓形成并发症中起关键作用。通过使用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂抑制处于血栓形成事件风险的个体中的血小板激活已显著降低与这些虚弱状况相关的发病率和死亡率(Chen等人，《柳叶刀(Lancet)》366：1607-1621，2005；Palacio等人，《中风(Stroke)》43:2157-2162，2012)。作为膳食补充剂的多不饱和脂肪酸(“PUFA”)因其潜在的心脏保护作用(包括其抗血小板作用)而已被习惯性地使用。二高-γγ-亚麻酸(“DGLA”)，即ω-6PUFA，已显示能抑制血小板在活体外聚集(Farrow和Willis，《英国药理学杂志(BrJPharmacol)》55：第316页-第317页，1975；Kernoff等人，《英国医学杂志(BrMedJ)》2：1441-1444，1977；Willis等人，《前列腺素(Prostaglandins)》8：509-519，1974)。另外，从接受每日口服剂量DGLA的人类以及狒狒、兔子和大鼠中分离的血小板在活体外聚集方面有显著降低。主要认为PUFA通过被加氧酶转化成生物活性脂质(氧化脂类)而对血小板功能发挥其调控作用(Wada等人，《生物化学杂志(JBiolChem)》282：22254-22266，2007)。在血小板中，可以在主要通过细胞质磷脂酶A2的作用从磷脂双层释放DGLA(Borsch-Haubold等人，《生物化学杂志(TheJournalofbiologicalchemistry)》270：25885-25892，1995；Lands和Samuelsson，《生物化学与生物物理学报(BiochimBiophysActa)》164：426-429，1968)之后，由环加氧酶-1(“COX-1”)或血小板12-脂肪加氧酶(“12-LOX”)将其氧化。(Falardeau等人，《生物化学与生物物理学报》441：193-200，1976)。尽管COX-1和12-LOX都能够将DGLA氧化为其对应代谢产物，但这些氧脂质产物对DGLA在血小板功能方面的抑制性作用的相对贡献仍然不明确。在历史上，DGLA的抗血小板作用仅归因于COX-1衍生的代谢产物，这些代谢产物已显示能抑制血小板激活(Farrow和Willis，同上；Kernoff等人，同上；Srivastava，《营养学(ZErnahrungswiss)》17：248-261，1978；Willis等人，同上)。然而，DGLA衍生的COX-1产物(TXA1和PGE1)并不稳定，并且在血小板中生成的量低(Bunting等人，《前列腺素》12：897-913，1976a；Bunting等人，《英国药理学杂志》56：第344页-第345页，1976b；Moncada等人，《自然(Nature)》263：663-665，1976；Needleman等人，《前列腺素》19：165-181，1980)。最近，发现12(S)-羟基二十碳四烯酸(“12-HETrE”)，即DGLA的12-LOX衍生的氧化脂，展现潜在的活体外抗血小板作用。随后发现，ω-6PUFA，即DGLA抑制了对血管壁的损害之后的活体内血小板血栓形成。有趣的是，DGLA不能抑制12-LOX-/-小鼠中的血栓形成，这表明DGLA的抗血栓形成作用是由12-LOX介导的。DGLA的12-LOX衍生的氧化脂，即12-HETrE，会严重削弱血管损伤之后的血栓形成，而与12-LOX的表达无关。此外，显示12-HETrE的抗血小板作用通过激活Gαs信号传导路径从而导致在血小板中形成cAMP和PKA激活来抑制血小板功能。抗血小板疗法的进展已显著降低了由于血栓形成所致的发病和死亡的风险。然而，即使现有标准护理的抗血小板疗法是可获得的，由于闭塞性血栓性事件所致的心肌梗塞和中风仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一。在服用抗血小板药物的个体中，缺血性事件的发生率仍然保持较高(参见Diener等人，《柳叶刀》364：331-337，2004)，这一事实强调了尚未满足的临床需求，即在不促进出血风险增加的情况下减少闭塞性血栓性事件的替代疗法。另外，虽然传统的抗血小板疗法已可用于限制血小板激活，但其在涉及免疫受体在血小板上的免疫靶向的病症(如免疫性血小板减少症(“ITP”))中的效用由于其引起出血的倾向和预防或抑制血小板清除的有限能力而受到限制。出于这些原因，引起血小板清除、血栓形成和出血的血栓性病症对于有疗效地治疗来说仍然是一个挑战。
技术实现思路
一方面，本文提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：(a)R1和R2中的每一个独立地是任选地被选自C1-6烷基、卤基和芳基的1-2个基团取代的C6-10芳基；或(b)R1为HET并且R2为C1-6烷基；HET是含有1、2或3个氮原子和总共5或6个环原子并且任选地被选自C1-6烷基、卤基和芳基的1-2个基团取代的杂芳基；L是-(CO2)s-(CH2)m-(Cy)r-(CH2)n-；Cy是C3-8亚环烷基；m是1或2；n是1、2、3、4或5；并且r和s各自独立地是0或1。在一些实施例中，R1是HET并且R2是C1-6烷基。在各种实施例中，HET包含吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。在一些情况下，HET包含吡嗪基。在各种情况下，HET被一个或两个取代基取代。在一些实施例中，HET被一个取代基取代。在各种实施例中，HET被两个取代基取代。在一些情况下，HET被一个或两个芳基取代。在各种情况下，芳基包含苯基。在各种实施例中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基或己基。在一些情况下，R2是甲基、乙基、丙基或异丙基。在各种实施例中，R2是异丙基。在一些实施例中，HET是并且R2是异丙基。在一些实施例中，R1和R2中的每一个独立地是C6-10芳基。在各种实施例中，R1和R2各自包含苯基。在一些情况下，每个苯基都是未被取代的。在各种情况下，至少一个苯基被卤基取代。在一些情况下，卤基是Cl或F。在各种情况下，卤基是Cl。在一些实施例中，R1和R2中的一个是苯基并且R1和R2中的另一个是4-氯苯基。在一些情况下，r和s各自是1。在各种情况下，Cy包含亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。在一些实施例中，Cy包含亚环戊基或亚环己基。在各种实施例中，Cy包含亚环己基。在一些情况下，m是1。在各种情况下，n是1或2。在一些实施例中，n本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180417 US 62/6590241.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
(a)R1和R2中的每一个独立地是任选地被选自C1-6烷基、卤基和芳基的1-2个基团取代的C6-10芳基；或
(b)R1为HET并且R2为C1-6烷基；
HET是含有1、2或3个氮原子和总共5或6个环原子并且任选地被选自C1-6烷基、卤基和芳基的1-2个基团取代的杂芳基；
L是-(CO2)s-(CH2)m-(Cy)r-(CH2)n-；
Cy是C3-8亚环烷基；
m是1或2；
n是1、2、3、4或5；并且
r和s各自独立地是0或1。


2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1是HET并且R2是C1-6烷基。


3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中HET包含吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。


4.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中HET包含吡嗪基。


5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或盐，其中HET被一个或两个取代基取代。


6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中HET被一个或两个芳基取代。


7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中芳基包含苯基。


8.根据权利要求2到7中任一项所述的化合物或盐，其中R2是甲基、乙基、丙基或异丙基。


9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R2是异丙基。


10.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1和R2中的每一个独立地是C6-10芳基。


11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R1和R2各自包含苯基。


12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中每个苯基是未被取代的。


13.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中至少一个苯基被卤基取代。


14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中卤基是Cl。


15.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或盐，其中r和s各自是1。


16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中Cy包含亚环戊基或亚环己基。


17.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中Cy包含亚环己基。


18.根据权利要求15到17中任一项所述的化合物或盐，其中m是1。


19.根据权利要求15到18中任一项所述的化合物或盐，其中n是1或2。


20.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·霍林斯塔特，R·阿迪利，A·怀特，T·R·霍尔曼，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，加州大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国;US