作为VANIN抑制剂的杂芳族化合物制造技术

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为VANIN抑制剂的杂芳族化合物
本专利技术涉及抑制Vanin的新型化合物，包含其的药物组合物及其作为药物的用途。
技术介绍
Vanin酶的亚型1和亚型2是单结构域胞外泛酰巯基乙胺酶(pantetheinase)，其分别催化泛硫乙胺(pantethine)和泛酰巯基乙胺(pantetheine)裂解为泛酸及胱胺和半胱胺(Martin,Immunogenetics,(2001May-Jun)Vol.53,No.4,pp.296-306)。半胱胺的产生与谷胱甘肽水平降低导致的组织应激氧化增加有关，谷胱甘肽水平降低是许多病理病症的特征，包括IBD(Xavier,Nature.2011Jun15；474(7351):307-17)、癌症(Sosa,Ageingresearchreviews,(2013Jan)Vol.12,No.1,pp.376-90)和糖尿病(Lipinski,Journalofdiabetesanditscomplications,(2001Jul-Aug)Vol.15,No.4,pp.203-10)。在鼠科动物模型中，肠上皮细胞中Vanin-1活性的增加可能通过降低对氧化应激的抗性来促进组织损伤和炎症(Naquet,BiochemSocTrans.2014Aug；42(4):1094-100)；(Berruyer,Molecularandcellularbiology,(2004Aug)Vol.24,No.16,pp.7214-24)；(Berruyer,TheJournalofexperimentalmedicine,(2006Dec25)Vol.203,No.13,pp.2817-27)；(Pouyet,Inflammatoryboweldiseases,(2010Jan)Vol.16,No.1,pp.96-104)。纯合子VNN1基因敲除(KO)小鼠的血液和组织中缺乏明显水平的半胱胺，并表现出谷胱甘肽介导的对氧化应激的组织抗性(Berruyer,TheJournalofexperimentalmedicine,(2006Dec25)Vol.203,No.13,pp.2817-27)。此外，在TNBS、DSS和血吸虫诱导的结肠炎模型中，这些小鼠可免受肠损伤(Berruyer,TheJournalofexperimentalmedicine,(2006Dec25)Vol.203,No.13,pp.2817-27；Pouyet,Inflammatoryboweldiseases,(2010Jan)Vol.16,No.1,pp.96-104；Martin,TheJournalofclinicalinvestigation,(2004Feb)Vol.113,No.4,pp.591-7)。鉴于啮齿类动物缺乏Vanin-2，其半胱胺的唯一来源是Vanin-1，因此VNN1KO小鼠的保护表型归因于半胱胺的缺乏。在人类中，观察到UC和CD患者组织活检的肠上皮细胞中Vanin-1的上调，导致VNN1表达增加的VNN1基因调控区的功能多态性与IBD易感性增加相关(杂合子与野生型相比，P＝0.0003)(Gensollen,Inflammatoryboweldiseases,(2013Oct)Vol.19,No.11,pp.2315-25)。此外，皮肤和血液中Vanin-1活性的上调与系统性硬化症患者纤维化的发生和严重程度相关(Kavian,Journalofimmunology(Baltimore,Md.:1950),(20161015)Vol.197,No.8,pp.3326-3335)，而在慢性幼年特发性血小板减少症(Zhang,Blood,(2011Apr28)Vol.117,No.17,pp.4569-79)、银屑病和特应性皮炎(Jansen,TheJournalofinvestigativedermatology,(2009Sep)Vol.129,No.9,pp.2167-74)中观察到Vanin-1水平的升高。还存在Vanin-1表达和活性的升高，并作为胰腺癌相关新发糖尿病的生物标志物(Kang,CancerLetters(NewYork,NY,UnitedStates)(2016),373(2),241-250)，还与结直肠癌的不良预后和治疗反应相关(Chai,Americanjournaloftranslationalresearch,(2016)Vol.8,No.10,pp.4455-4463)。WO2018011681和WO2016193844公开了Vanin抑制剂，其用于治疗一系列疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。本专利技术要解决的问题是提供作为Vanin酶抑制剂，优选作为Vanin-1酶抑制剂的新型化合物。令人惊讶地发现，本专利技术的化合物具有强效的Vanin-1抑制剂活性，优选表现出对VNN-1的抑制作用为IC50[nM]<100，更优选IC50[nM]<10，特别优选IC50[nM]<1。在体内滞留时间较长的药物是优选的，因为其在较长时间内仍有效，因此可以较低剂量使用。令人惊讶地，本专利技术的化合物表明了有利的平均滞留时间(MRT)。此外，本专利技术的化合物还表现出有利于其药代动力学和药理学特征的更多能力，例如良好的溶解度和良好的代谢稳定性。专利技术详述令人惊讶地发现，本专利技术的式I的化合物解决了上述问题。因此，本专利技术涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示被R1.1和R1.2取代的萘基或者被R1.1和R1.2取代的含有1至3个选自S、N和O的杂原子的8-10元杂芳基，R1.1选自H、C1-4烷基、C1-2烷基-O-、CF3、C3-5环烷基、H2N-、Br、Cl和F；R1.2选自H、C1-4烷基、CF3、H2N-、Br、Cl和F；其中在R1.1和R1.2的定义中，所述烷基任选被1-3个F原子所取代R2和R3彼此独立选自H和甲基，R4表示R4.1R4.2N-或NC；或者R4表示式R4.a的基团其中，X表示CH2或O；R4.1选自C1-4烷基-CO-，含有1-2个N原子的6元杂芳基，被R4.1.1和R4.1.2取代的C3-5环烷基-CO-，任选地被1-2个卤素原子、C1-4烷基-或CH3-O-取代的苯基-CO-，和任选地被C1-4烷基-或CH3-O-取代的5-6元杂芳基-CO-，其中R4.1.1，R4.1.2彼此独立选自H、-CH3、F和-CN；R4.2表示H或C1-3烷基，R5表示H或甲基。优选实施方案在本专利技术的另一实施方案中，R1表示萘基、被R1.1和R1.2取代的含有1至3个选自N和S的杂原子的8-10元杂芳基，或被R1.1和R1.2取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的8-10元杂芳基，或其药学上可接受的盐。在本专利技术的另一实施方案中，R1表示萘本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181203 EP 18209727.91.式I的化合物或其药学上可接受的盐，



其中
R1表示被R1.1和R1.2取代的萘基或者被R1.1和R1.2取代的含有1至3个选自S、N和O的杂原子的8-10元杂芳基，
R1.1选自H、C1-4烷基、C1-2烷基-O-、CF3、C3-5环烷基、H2N-、Br、Cl和F；
R1.2选自H、C1-4烷基、CF3、H2N-、Br、Cl和F；
其中在R1.1和R1.2的定义中，所述烷基任选被1-3个F原子所取代
R2和R3彼此独立选自H和甲基，
R4表示R4.1R4.2N-或NC；
或者
R4表示式R4.a的基团



其中，
X表示CH2或O；
R4.1选自C1-4烷基-CO-，含有1-2个N原子的6元杂芳基，被R4.1.1和R4.1.2取代的C3-5环烷基-CO-，任选地被1-2个卤素原子、C1-4烷基-或CH3-O-取代的苯基-CO-，和任选地被C1-4烷基-或CH3-O-取代的5-6元杂芳基-CO-，
其中
R4.1.1，R4.1.2彼此独立选自H、-CH3、F和-CN；
R4.2表示H或C1-3烷基，
R5表示H或甲基；
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1表示萘基，被R1.1和R1.2取代的含有1至3个选自N和S的杂原子的8-10元杂芳基，或被R1.1和R1.2取代的含有1至3个选自N和O的杂原子的8-10元杂芳基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
R1.1选自H、甲基、H2N-、Br、Cl和F。


4.根据权利要求1至3中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1.2选自H、甲基和Cl。


5.根据权利要求1至4中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2表示H，且
R3表示甲基。


6.根据权利要求1至4中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3表示H。


7.根据权利要求1至4中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4表示R4.1R4.2N。


8.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·戈德布特，M·T·弗莱克，H·F·科尔曼，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE