【技术实现步骤摘要】
RORγt抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术属于药物
,具体涉及一类小分子化合物、组合物及其制备方法和用途,其中所述的化合物或组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat,RORγt)的抑制剂,并用于预防或治疗与癌症、炎症或免疫相关的疾病。
技术介绍
维甲酸相关孤核受体是甾类激素核受体超家族中的转录因子亚科。维甲酸相关孤核受体家族包括RORα、RORβ和RORγ,分别由不同的基因(RORA、RORB和RORC)编码。维甲酸相关孤核受体含有四个主要结构域:N-端A/B结构域、DNA结合域、铰链结构域和配体结合域。维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat,RORγt)是维甲酸相关孤核受体γ(Retinoid-relatedorphanreceptorgamma,RORγ)的两种同工型之一,亦可称之为RORγ2。有研究表明,RORγt仅在淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中表达(Sunetal.,Science288:2369-2372,2000;Eberletal.,NatImmunol.5:64-73,2004)。RORγt作为辅助性T细胞(Th17)的特征性转录因子,对于Th17细胞分化都起着重要作用,是Th17细胞分化的关键调节剂(Ivanov,II,McKenzieBS,ZhouL,TadokoroCE,LepelleyA,LafailleJJ,etal.Cell2006;126( ...
【技术保护点】
1.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药,/n
【技术特征摘要】
20200106 CN 20201000880371.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药,
其中:
R为R0、-(CH2)m-B-L1-**A或-L2-G;
Z1为CR1或N;Z2为CR2或N;Z3为CR3或N;Z4为CR4或N;Z5为CR5或N;Z6为CR6或N;
R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6卤代烷基、-Si(C1-6烷基)3、C1-6卤代烷氧基或-N(RdRe);
R7为-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷氧基、-S(=O)2-C1-6烷氨基、-S(=O)2-C1-6卤代烷基、-S(=O)2-C3-8环烷基、-S(=O)2-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、-S(=O)-C1-6烷基、-S(=O)2H、-COOH、-C(=O)-N(RgRh)、-N(Rg)-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基;
Rg和Rh各自独立地为H、氘或C1-6烷基;
A和G各自独立地为C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂环基;其中,所述A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代;
B为4-10个原子组成的杂环基或噻唑基;其中,所述4-10个原子组成的杂环基任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代;
Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基或-C(=O)-N(RdRe);其中,所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基和5-10个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2或3个Rc所取代;
各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基;
R8为H、氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(=O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(=O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-O-C(=O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(=O)-C1-6烷基;
R9为氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(=O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(=O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-O-C(=O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(=O)-C1-6烷基;
其中,R8和R9中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和-C1-6亚烷基-C(=O)-O-C1-6烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基的取代基所取代;
或者R8、R9和与其共同相连的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-8个原子组成杂环基;其中,所述的C3-8环烷基和3-8个原子组成杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基的取代基所取代;
Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、C1-6烷基、-C(=O)H、-C(=O)-O-C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(=O)-O-C1-6烷基或-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基;其中,所述的C1-6烷基、-C(=O)-O-C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(=O)-O-C1-6烷基和-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代;
L1为一个键、**-O-、**-C(=O)-、**-NH-、**-CH2-、**-C1-6亚烷基-O-、**-O-C1-6亚烷基-、**-C(=O)-N(Rf)-、**-N(Rf)-C(=O)-、**-N(Rf)-C1-6亚烷基-或**-C1-6亚烷基-N(Rf)-;其中,所述**-CH2-、**-C1-6亚烷基-O-、**-O-C1-6亚烷基-、**-N(Rf)-C1-6亚烷基-和**-C1-6亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基所取代;
L2为一个键、-O-、-C(=O)-、-NH-、-CH2-、-C1-6亚烷基-O-、-O-C1-6亚烷基-、-C(=O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C(=O)-、-N(Rf)-C1-6亚烷基-或-C1-6亚烷基-N(Rf)-;其中,所述-CH2-、-C1-6亚烷基-O-、-O-C1-6亚烷基-、-N(Rf)-C1-6亚烷基-和-C1-6亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基所取代;
L3为*-S(=O)2-NH-、*-NH-S(=O)2-、*-S(=O)-NH-、*-NH-S(=O)-、*-C(=O)NH-或*-NHC(=O)-;
各Rf独立地为H、氘、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(5-10个原子组成的杂环基)、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C(=O)-(3-8个原子组成的杂环基)或-C(=O)-C3-8环烷基;其中,所述的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(5-10个原子组成的杂环基)、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C(=O)-(3-8个原子组成的杂环基)和-C(=O)-C3-8环烷基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代;
m为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4卤代烷基、-Si(C1-4烷基)3、C1-4卤代烷氧基或-N(RdRe)。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物,其中,R7为-S(=O)2-C1-4烷基、-S(=O)2-C1-4烷氧基、-S(=O)2-C1-4烷氨基、-S(=O)2-C1-4卤代烷基、-S(=O)2-C3-6环烷基、-S(=O)2-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-S(=O)-C1-4烷基、-S(=O)2H、-COOH、-C(=O)-N(RgRh)、-N(Rg)-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基;
Rg和Rh各自独立地为H、氘或C1-4烷基。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物,其中,A和G各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或5-7个原子组成的杂环基;其中,A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物,其中,B为4-7个原子组成的杂环基;其中,所述4-7个原子组成的杂环基任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物,其中,各Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基、5-7个原子组成的杂芳基或-C(=O)-N(RdRe);其中,所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基和5-7个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2或3个Rc所取代;
各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-7个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-7个原子组成的杂芳基。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物,其中,R8为H、氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(=O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(=O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-O-C(=O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(=O)-C1-4烷基;
R9为氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(=O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(=O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-O-C(=O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(=O)-C1-4烷基;
其中,R8和R9中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-C(=O)-O-C1-4烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基的取代基所取代;
或者R8、R9和与其共同相连的碳原子共同形成C3-6环烷基或3-6个原子组成杂环基;其中,所述的C3-6环烷基和3-6个原子组成杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基的取代基所取代。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物,其中,Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、C1-4烷基、-C(=O)H、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(=O)-O-C1-4烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基;其中,所述的C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(=O)-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物,其中,L1为一个键、**-O-、**-C(=O)-、**-NH-、**-CH2-、**-O-C1-3亚烷基-、**-C1-3亚烷基-O-、**-N(Rf)-C(=O)-、**-C(=O)-N(Rf)-、**-N(Rf)-C1-3亚烷基-或**-C1-3亚烷基-N(Rf)-;其中,所述的**-CH2-、**-O-C1-3亚烷基-、**-C1-3亚烷基-O-、**-N(Rf)-C1-3亚烷基-和**-C1-3亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基的取代基所取代;
L2为一个键、-O-、-C(=O)-、-NH-、-CH2-、-O-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-O-、-N(Rf)-C(=O)-、-C(=O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C1-3亚烷基-或-C1-3亚烷基-N(Rf)-;其中,所述的-O-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-O-、-N(Rf)-C1-3亚烷基-和-C1-3亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基的取代基所取代;
各Rf独立地为H、氘、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-(5-7个原子组成的杂环基)、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、-C(=O)-(3-6个原子组成的杂环基)或-C(=O)-C3-6环烷基;其中,所述的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-(5-7个原子组成的杂环烷基)、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、-C(=O)-3-6个原子组成的杂环基和-C(=O)-C3-6环烷基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的化合物,其中,R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、-C(OH)(CF3)2、-Si(CH3)3、-Si(CH2CH3)3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3或-N(RdRe)。
11.根据权利要求1-10任意一项所述的化合物,其中,R7为-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH2CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)CH3、-S(=O)2-OCH3、-S(=O)2-OCH2CH3、-S(=O)2-OCH2CH2CH3、-S(=O)2-OCH(CH3)CH3、-S(=O)2-环丙基、-S(=O)2-环丁基、-S(=O)2-环戊基、-S(=O)2-环己基、-S(=O)-CH2-环丙基、-S(=O)-CH2-环丁基、-S(=O)-CH2-环戊基、-S(=O)-CH2-环己基、-S(=O)-CH3、-S(=O)-CH2CH3、-S(=O)-CH2CH2CH3、-S(=O)-CH(CH3)CH3、-S(=O)2H、-COOH、-C(=O)-N(RgRh)、-N(Rg)-C(=O)-CH3、-N(Rg)-C(=O)-CH2CH3、-N(Rg)-C(=O)-CH2CH2CH3、-N(Rg)-C(=O)-CH(CH3)CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH2CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3;
Rg和Rh各自独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
12.根据权利要求1-11任意一项所述的化合物,其中,A和G各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、三氮唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基其中,所述的A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代。
13.根据权利要求1-12任意一项所述的化合物,其中,B为
其中,所述B任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代。
14.根据权利要求1-13任意一项所述的化合物,其中,各Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、呱嗪基、呱啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基或-C(=O)-N(RdRe);
其中,所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘兵,张英俊,潘伟,王峰,李旭珂,何为,黄九忠,
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司,
类型:发明
国别省市:广东;44
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