酮酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途技术

一种酮酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。具体地，一种式(A)所示的酮酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或其药物活性的代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。酮酰胺类化合物可有效抑制冠状病毒或埃博拉病毒，进而实现对与冠状病毒相关的疾病或者与埃博拉病毒相关的疾病的预防或治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酮酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为冠状病毒或者埃博拉病毒抑制剂的酮酰胺类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及其用途。
技术介绍
冠状病毒(coronavirus)在系统分类上属冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)，成熟的冠状病毒直径约为60nm-220nm，电镜下呈日冕状或者皇冠状，故被命名为冠状病毒，是许多脊柱动物包括人类疾病的重要病原。冠状病毒属于单股正链RNA病毒，其基因组大小为27-32kb，是目前已知的基因组最大的RNA病毒，其包含6-12个开放阅读框，其与真核细胞的mRNA类似，冠状病毒的复制是在胞浆中进行的，感染细胞之后，病毒在胞浆中脱壳，随后正链基因组RNA活化，呈现mRNA的作用，冠状病毒的感染分布在全世界多个地区，中国以及英国、美国、德国、日本、俄罗斯、芬兰、印度等国均已发现本病毒的存在。该病毒引起的感染主要发生在冬季和早春。在美国密执安州的一次家庭检查中，证明冠状病毒可以感染各个年龄组，0-4岁占29.2％，40岁以上占22％，在15-19岁年龄组发病率最高。这与其它上呼吸道病毒的流行情况不尽相同，例如呼吸道合胞病毒，大多随着年龄的增加而发病率降低。冠状病毒根据血清学特性可以分为四个属α、β、γ和δ，其中一种新型的β属的冠状病毒MERS-CoV(Middle East Respiratory Syndrome-coronavirus)正在对全球的公共卫生造成重大影响。MERS-CoV最早于2012在沙特被发现，2013年被重命名为中东呼吸综合征，据世界卫生组织(WHO)公布数据显示，截止到2018年3月19号，全球27个国家共计有2143患者确诊感染MERS-CoV，其中750例死亡，致死率接近35％，并且这种病毒已经波及到中国。人类感染MERS-CoV后，临床表现为发热、咳嗽、呼吸急促等，其中大多数患者还会出现发烧、发冷/寒颤、咳嗽、呼吸急促和肌肉疼痛等症状。绝大多数MERS-CoV患者为患有慢性疾病的人群，年龄在15岁以下的小孩和65岁以上的老人、孕妇、患有心血管、肺炎等慢性病和抵抗力较差的病人，都是易感人群。MERS-CoV致病性强，不仅可以进行跨物种传播，也能进行人与人传播，并且MERS-CoV具有超过30％的病死率，主要传播方式是飞沫传播和接触传播。SARS-CoV与MERS-CoV同属于冠状病毒β属，于2002年在中国广东顺德引起严重急性呼吸道综合症，并扩散至东南亚乃至全球，直至2003年中期疫情才被逐渐控制，SARS病毒通过呼吸道分泌物排出体外，经口液、喷嚏、接触传染，并通过空气飞沫传播，感染高峰在秋冬和早春。综上所述，本领域迫切需要开发针对MERS-CoV和SARS-CoV的抑制剂，这不仅是国际抗病毒研究的热点，也是我国传染病防治的重要工作。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类对冠状病毒或埃博拉病毒具有抑制作用的式A所示的酮酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或其药物活性的代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，及其制备方法、药物组合物和用途。在本专利技术的第一方面，提供了一种式A所示的酮酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或其药物活性的代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：R1和R2各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C10亚烯基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C10亚烯基、酰基、磺酰基；R3选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C8杂环烷基、取代或未取代的C3-C8杂环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C6亚烯基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C6亚烯基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C6亚炔基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C6亚炔基；R4选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20芳基C1-C6亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C6亚烯基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C6亚炔基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C1-C9亚烷基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C9亚烯基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C9亚炔基；当-NHR5与其相邻的-(C＝O)-CH2-成环时，R5为-(CH2)n-，n为2或3；当-NHR5不与其相邻的-(C＝O)-CH2-成环时，R5选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20芳基C1-C6亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C6亚烯基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C1-C9亚烷基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C9亚烯基、酰基、磺酰基；其中，在R1、R2、R3、R4和R5中，所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、胺基、亚胺基、叔胺基、叠氮基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、三氟甲基；所述杂环烷基和所述杂芳基各自独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子。在另一优选例中，R1和R2各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式A所示的酮酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或其药物活性的代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180809 CN 2018109030621一种式A所示的酮酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或其药物活性的代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：



其中：
R
1和R
2各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C10亚烯基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C10亚烯基、酰基、磺酰基；

R
3选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C8杂环烷基、取代或未取代的C3-C8杂环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C6亚烯基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C6亚烯基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C6亚炔基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C6亚炔基；

R
4选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20芳基C1-C6亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C6亚烯基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C6亚炔基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C1-C9亚烷基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C9亚烯基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C9亚炔基；

当-NHR
5与其相邻的-(C＝O)-CH
2-成环时，R
5为-(CH
2)
n-，n为2或3；

当-NHR
5不与其相邻的-(C＝O)-CH
2-成环时，R
5选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20芳基C1-C6亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C6亚烯基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C1-C9亚烷基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C9亚烯基、酰基、磺酰基；

其中，在R
1、R
2、R
3、R
4和R
5中，所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、胺基、亚胺基、叔胺基、叠氮基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、三氟甲基；所述杂环烷基和所述杂芳基各自独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子。



如权利要求1所述的酮酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或其药物活性的代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物为式AA所示的化合物，



其中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5和n如权利要求1中所限定；

*表示碳原子的立体化学异构可以分别独立地为R或S。


如权利要求1所述的酮酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或其药物活性的代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，R
4选自下组：含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的9-10元杂芳环、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-6元杂芳环；上述基团为取代或未取代的；其中，所述取代指基团上的氢原子被1、2、3或4个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基。



如权利要求1所述的酮酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或其药物活性的代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，R
4选自下组：

取代或未取代的喹...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳红，姜世勃，戴文豪，陆路，彭晶晶，夏帅，王江，李建，蒋华良，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31