羰基桥连杂环类化合物、及其组合物与应用制造技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及具有式(I)的结构的羰基桥连杂环类化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。这类化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐等可用于与受体相互作用蛋白1激酶(RIPK1)相关的自身免疫性疾病、肿瘤以及神经退行性疾病的治疗或预防。经退行性疾病的治疗或预防。经退行性疾病的治疗或预防。

【技术实现步骤摘要】
Research.2018；130：402
‑
413)。同时，小神经胶质细胞高度表达RIPK
‑
1，RIPK
‑
1抑制剂在体外可以保护Aβ诱导的神经元死亡并降低小神经胶质细胞的增殖。而且，在阿尔兹海默样的大鼠模型中，RIPK
‑
1抑制剂可以改善其学习和记忆能力。除阿尔兹海默病外，RIPK
‑
1抑制剂也有望用于其他多种神经退行性疾病包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和Huntington病等。
[0007]目前关于RIPK
‑
1抑制剂的研究不是很多，只有少量进入了临床阶段的研究。亟需更多基于RIPK
‑
1抑制剂的药品的研究和开发。另一方面，能够穿透血脑屏障的RIPK
‑
1抑制剂更是少有研究。对于上文提及的阿尔兹海默病以及许多其他神经退行性疾病来说，药物穿透血脑屏障的能力对治疗效果至关重要。
[0008]另外，在现代的药物研发中，临床前动物试验是非常重要的一环，在研究初期通常通过大鼠或者小鼠进行试验。从转换医学的角度来看，动物模型及其结果与相应的人类疾病的病理生理和治疗，应该具有相应性和适应性。因此，需要开发的化合物在人与鼠之间的生物活性最好有较小的种属差异。GSK在专利申请WO018/092089中公开了大量具有一定RIPK
‑
1抑制活性的化合物，但是这些化合物对于鼠源细胞的抑制活性较差，不利于通过动物实验进行药物开发。
[0009]本申请提供了一类羰基桥连杂环类化合物，表现出良好的RIPK
‑
1抑制活性以及穿透血脑屏障的能力。值得强调的是此类化合物，不仅对人源RIPK
‑
1具有极强的抑制活性，同时对鼠源RIPK
‑
1也具有极强的抑制活性。换句话说，本申请的化合物用动物实验的结果外推至人的疾病有一定的相似性和适应性，有利于通过动物实验进行药物开发，有望作为RIPK
‑
1抑制剂应用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和炎症性疾病的药物的制备中。

技术实现思路

[0010]本专利技术所提供式(I)表示的化合物，其药学上可接受的盐，或立体异构体，其可用于制备治疗或预防与RIPK1相关的疾病的药物。
[0011][0012]式(I)中，
[0013]式(I)中，X为CH或者N；
[0014]L为O、S、NH、羰基、砜基或者亚砜基；
[0015]R1为C1‑
C
10
烷基、C3‑
C8环烷基、4
‑
8元杂脂环基、或者由1至3个选自羟基、C1‑
C6烷氧基、氰基、
‑
NR
a
R
b
、C3‑
C8环烷基氧基、
‑
CONH
‑
R5、C3‑
C8环烷基、羟基和/或C1‑
C4烷基取代C3‑
C8环
烷基、羧基、卤素、卤代C1‑
C6烷氧基、
‑
SO2‑
R5、
‑
SO
‑
R5、
‑
CO
‑
R5、C2‑
C6炔基、C2‑
C6烯基、C1‑
C4烷氧基C1‑
C6烷氧基、4
‑
8元杂脂环基、氧代取代4
‑
8元杂脂环基、羟基和/或C1‑
C4烷基取代4
‑
8元杂脂环基、C1‑
C6烷硫基中的取代基所取代的C1‑
C
10
烷基，
[0016]所述4
‑
8元杂脂环基为含有1
‑
2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4
‑
8元杂脂环基，
[0017]R5为氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基C1‑
C6烷基、羟基取代C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、4
‑
8元杂脂环基取代C1‑
C6烷基，
[0018]R
a
和R
b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基取代C1‑
C6烷基、羟基取代C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、4
‑
8元杂脂环基取代C1‑
C6烷基、C1‑
C3烷硫基取代C1‑
C6烷基、单或双C1‑
C3烷基取代或非取代氨基取代的C1‑
C6烷基；
[0019]R2为氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、卤素；
[0020]R3、R4各自独立地为氢、卤素、甲基。
[0021]在一些实施方案中，优选地，所述化合物具有如下式(II)的结构：
[0022][0023]式(II)中，
[0024]R1为C1‑
C
10
烷基、C3‑
C8环烷基、4
‑
8元杂脂环基、或者由1至3个选自羟基、C1‑
C6烷氧基、氰基、
‑
NR
a
R
b
、C3‑
C8环烷基氧基、
‑
CONH
‑
R5、C3‑
C8环烷基、羟基和/或C1‑
C4烷基取代C3‑
C8环烷基、羧基、卤素、卤代C1‑
C6烷氧基、
‑
SO2‑
R5、
‑
SO
‑
R5、
‑
CO
‑
R5、C2‑
C6炔基、C2‑
C6烯基、C1‑
C4烷氧基C1‑
C6烷氧基、4
‑
8元杂脂环基、氧代取代4
‑
8元杂脂环基、羟基和/或C1‑
C4烷基取代4
‑
8元杂脂环基、C1‑
C6烷硫基中的取代基所取代的C1‑
C
10
烷基，
[0025]所述4
‑
8元杂脂环基为含有1
‑
2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4
‑
8元杂脂环基，
[0026]R5为氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基C1‑
C6烷基、羟基取代C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、4
‑
8元杂脂环基取代C1‑
C6烷基，
[0027]R
a
和R
b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基取代C1‑
C6烷基、羟基取代C1‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)表示的化合物、立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代物，式(I)中，X为CH或者N；L为O、S、NH、羰基、砜基或者亚砜基；R1为C1‑
C
10
烷基、C3‑
C8环烷基、4
‑
8元杂脂环基、或者由1至3个选自羟基、C1‑
C6烷氧基、氰基、
‑
NR
a
R
b
、C3‑
C8环烷基氧基、
‑
CONH
‑
R5、C3‑
C8环烷基、羟基和/或C1‑
C4烷基取代C3‑
C8环烷基、羧基、卤素、卤代C1‑
C6烷氧基、
‑
SO2‑
R5、
‑
SO
‑
R5、
‑
CO
‑
R5、C2‑
C6炔基、C2‑
C6烯基、C1‑
C4烷氧基C1‑
C6烷氧基、4
‑
8元杂脂环基、氧代取代4
‑
8元杂脂环基、羟基和/或C1‑
C4烷基取代4
‑
8元杂脂环基、C1‑
C6烷硫基中的取代基所取代的C1‑
C
10
烷基，所述4
‑
8元杂脂环基为含有1
‑
2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4
‑
8元杂脂环基，R5为氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基C1‑
C6烷基、羟基取代C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、4
‑
8元杂脂环基取代C1‑
C6烷基，R
a
和R
b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基取代C1‑
C6烷基、羟基取代C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、4
‑
8元杂脂环基取代C1‑
C6烷基、C1‑
C3烷硫基取代C1‑
C6烷基、单或双C1‑
C3烷基取代或非取代氨基取代的C1‑
C6烷基；R2为氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、卤素；R3、R4各自独立地为氢、卤素、甲基。2.根据权利要求1所述的化合物、立体异构体、或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如下式(II)的结构：式(II)中，R1为C1‑
C
10
烷基、C3‑
C8环烷基、4
‑
8元杂脂环基、或者由1至3个选自羟基、C1‑
C6烷氧基、氰基、
‑
NR
a
R
b
、C3‑
C8环烷基氧基、
‑
CONH
‑
R5、C3‑
C8环烷基、羟基和/或C1‑
C4烷基取代C3‑
C8环烷基、羧基、卤素、卤代C1‑
C6烷氧基、
‑
SO2‑
R5、
‑
SO
‑
R5、
‑
CO
‑
R5、C2‑
C6炔基、C2‑
C6烯基、C1‑
C4烷氧基C1‑
C6烷氧基、4
‑
8元杂脂环基、氧代取代4
‑
8元杂脂环基、羟基和/或C1‑
C4烷基取代4
‑
8元杂
脂环基、C1‑
C6烷硫基中的取代基所取代的C1‑
C
10
烷基，所述4
‑
8元杂脂环基为含有1
‑
2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4
‑
8元杂脂环基，R5为氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基C1‑
C6烷基、羟基取代C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、4
‑
8元杂脂环基取代C1‑
C6烷基，R
a
和R
b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基取代C1‑
C6烷基、羟基取代C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基C1‑
C6烷基、4
‑
8元杂脂环基取代C1‑
C6烷基、C1‑
C3烷硫基取代C1‑
C6烷基、单或双C1‑
C3烷基取代或非取代氨基取代的C1‑
C6烷基；R2为氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、卤素；R3、R4各自独立地为氢、卤素、甲基。3.根据权利要求1或2所述的化合物、立体异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R1为C1‑
C8烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
6元杂脂环基、或者由1至3个选自羟基、C1‑
C3烷氧基、氰基、C3‑
C6环烷基氧基、C3‑
C6环烷基、羟基和/或C1‑
C4烷基取代C3‑
C6环烷基、卤素、4
‑
6元杂脂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：张强，杨磊夫，
申请(专利权)人：北京赛特明强医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：