一种富马酸卢帕他定的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种结构如式(6)所示的富马酸卢帕他定的制备方法，所述的制备方法如下：结构如式(1)所示的氯雷他定经碱性水解得到结构如式(2)所示的地氯雷他定；式(2)与结构如式(3)所示的5

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸卢帕他定的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种富马酸卢帕他定的制备方法。

技术介绍

[0002]富马酸卢帕他定(Rupatadine fumarate)，化学名为8
‑
氯
‑
6,11
‑
二氢
‑
11
‑
[1
‑
[(5
‑
甲基
‑3‑
吡啶基)甲基]‑4‑
哌啶亚基]‑
5H
‑
苯并[5,6]环庚烷并[1,2
‑
b]吡啶富马酸盐，是具有组胺和血小板活化因子双重阻滞作用的抗过敏药。该药由西班牙Uriach&Cia SA公司研制，2003年3月首次在西班牙上市，商品名Rupafin。本品口服治疗剂量能选择性阻滞H1受体，对5
‑
羟色胺、乙酰胆碱、前列腺素F
2a
、白三烯D4仅有很弱的阻滞作用，尚能与血小板活化因子受体非竞争性结合，可抑制致敏细胞脱颗粒。本品没有心血管毒性和潜在的致心律不齐作用，也无中枢镇静作用。
[0003]目前，富马酸卢帕他定可以以氯雷他定为起始原料，从3种合成路线合成制备：
[0004]第一条合成路线：
[0005][0006]第二条合成路线：
[0007][0008]第三条合成路线：
[0009][0010]从上述3条路线中，路线1虽然合成步骤短，但是反应难以控制，且难以得到较纯的产品，路线中需要使用四氯化碳，不科学环保；路线2合成步骤长，中间产物难以提纯得到，反应难以控制。
[0011]路线3合成步骤短，所得中间体易于提纯，反应温和可控，适宜工业化生产。
[0012]路线3中关键的合成步骤是合成卢帕酰胺和还原卢帕酰胺。
[0013]在已经公开的文献报道中，合成卢帕酰胺的方法有：在专利CN 101531654中，报道
了用5
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甲基烟酸先与二氯亚砜反应酰氯化得到5
‑
甲基烟酰氯，然后再与地氯雷他定缩合，得到卢帕酰胺。但按照该方法进行实验验证，发现有以下缺点：1、5
‑
甲基烟酸酰氯化后，残留的二氯亚砜会影响后续与地氯雷他定的反应，导致副产物较多；2、由于5
‑
甲基烟酰氯不稳定，不能采用有效方法监控反应过程，很难控制反应，不利于工业化大生产。
[0014]在已经公开的文献报道中，将卢帕酰胺还原合成卢帕他定的方法有以下三种：
[0015]在美国专利No.5407941中介绍了在四氢呋喃溶液中，用氢化铝锂作为还原剂的还原方法，但按照该方法进行实验验证，发现有以下缺点：1、该反应收率低，产品纯度不高；2、由于氢化锂铝活性高，储存使用条件苛刻，而且价格昂贵不利于工业化大生产。
[0016]在中国公开专利CN1865259中介绍了在四氢呋喃溶液中，用双氢铝酸钠(红铝)作为还原剂的方法但按照该方法进行实验验证，发现收率低，产品纯度不高且双氢铝酸钠(红铝)试剂昂贵不利于工业化大生产。
[0017]在专利ES2087818中，报道了用POCl3/NaBH4作为还原体系还原酰胺的方法。该方法中用到三氯氧磷先处理卢帕酰胺，然后用硼氢化钠作为还原剂还原酰胺的方法。但是该方法操作条件苛刻，而且三氯氧磷腐蚀性强，对设备要求较高不利于工业化大生产。
[0018]鉴于富马酸卢帕他定的药用价值，有必要寻找一条操作简单、反应条件温和、收率良好，且产品的纯度令人满意的合成路线。

技术实现思路

[0019]本专利技术的目的是提供一种反应条件温和，操作简单，对设备要求低，产品纯度高，收率良好的制备方法。
[0020]本专利技术提供的制备方法如下：
[0021]第一步、一种结构如式(2)所示地氯雷他定的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：将氯雷他定、碱水溶液加95乙醇升温反应，反应完全后减压浓缩除去乙醇，然后加甲苯萃取，然后加水洗涤有机层，有机层减压浓缩，再加乙酸乙酯重结晶得到地氯雷他定。
[0022]本专利技术推荐所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
[0023]本专利技术推荐所述的氯雷他定与碱的投料物质的量比是1.0:10.0～30.0，优选1.0:20.0～30.0。
[0024]本专利技术推荐所述的95乙醇与氯雷他定质量之比是2.0～10.0:1.0，优选4.0～8.0:1.0。
[0025]本专利技术所述的制备结构如式(2)所示地氯雷他定的反应温度优选55～85℃。
[0026]本专利技术所述的重结晶中乙酸乙酯质量与氯雷他定的质量之比是5.0～30.0:1.0，优选8.0～20.0:1.0。
[0027]第二步、一种结构如式(4)所示的卢帕酰胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：将地氯雷他定、5
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甲基烟酸、1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)、1
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乙基
‑
(3
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二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和缚酸剂加二氯甲烷升温反应，反应完全后减压浓缩去除二氯甲烷，然后加乙酸乙酯和碱水溶液析出固体，最后将所得固体加水打浆，得到卢帕酰胺。
[0028]本专利技术推荐所述的缚酸剂为三乙胺或N，N
‑
二异丙基乙胺，优选N，N
‑
二异丙基乙胺。
[0029]本专利技术推荐所述的缚酸剂与地氯雷他定的投料物质的量比是1.0～5.0:1.0，优选
3.0～5.0:1.0。
[0030]本专利技术推荐所述的5
‑
甲基烟酸与地氯雷他定投料物质的量之比是1.0～2.0:1，优选1.2～1.6:1.0。
[0031]本专利技术所述的制备结构如式(4)所示的卢帕酰胺的反应温度优选15～35℃。
[0032]本专利技术推荐所述的碱水溶液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液，优选碳酸钠水溶液。
[0033]第三步、一种结构如式(5)所示的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：将卢帕酰胺加Lewis酸活化的还原剂进行还原反应，反应完成后加盐酸溶液调节PH值至1～3，然后减压浓缩除去溶剂，再加水回流反应，反应液降温加氢氧化钠水溶液调节PH值至9～10，然后加乙酸乙酯萃取，最后将所得粗产品经柱层析分离得到卢帕他定。
[0034]本专利技术推荐所述的Lewis酸为乙酸、三氟乙酸或氯化镁，优选三氟乙酸。
[0035]本专利技术推荐所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠。
[0036]本专利技术推荐所述的还原剂与卢帕酰胺投料物质的量之比是5.0～15.0:1.0，优选6.0～12.0:1.0。
[0037]本专利技术所述的制备结构如式(5)所示的卢帕他定的反应温度优选15～55℃。
[0038]第四步、一种结构如式(6)所示的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构如式(6)所示的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：结构如式(1)所示的氯雷他定经碱性水解反应得到结构如式(2)所示的地氯雷他定；式(2)与结构如式(3)所示的5
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甲基烟酸，在缚酸剂的存在下，缩合反应得到结构如式(4)所示的卢帕酰胺；式(4)在还原剂作用下被还原得到结构如式(5)所示的卢帕他定；式(5)在有机溶剂中与富马酸成盐得到富马酸卢帕他定。2.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述碱性水解反应中碱为氢氧化钠或氢氧化钾。3.根据权利要求1或2所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述氯雷他定与碱的投料物质的量比是1.0:10.0～30.0。4.根据权利要求1、2或3所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述结构如式(1)所示氯雷他定水解得到结构如式(2)所示地氯雷他定的反应如下：将地氯雷他定、碱水溶液加95乙醇升温反应，反应完全后减压浓缩除去乙醇，然后加甲苯萃取，然后加水洗涤有机层，有机层减压浓缩，再加乙酸乙酯重结晶得到地氯雷他定。5.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺或N，N
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二异丙基乙胺。6.根据权利要求1或5所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述缚酸剂与地氯雷他定的投料物质的量比是1.0～5.0:1.0。7.根据权利要求1、5或6所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于所述结构如式(2)所示地氯雷他定与结构如式(3)所示5
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甲基烟酸缩合得到结构如式(4)所示卢帕酰胺的反应如下：将地氯雷他定、5
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【专利技术属性】
技术研发人员：李海斌，张现伟，李天津，龚旻，姚广晓，
申请(专利权)人：南京海鲸药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：