一种度骨化醇化合物晶体及其胶囊剂制造技术

本发明专利技术公开了一种度骨化醇化合物晶体及其胶囊剂，涉及化合物晶体药物技术领域，为解决现有的度骨化醇结晶药物对慢性肾脏疾病患者和继发性甲状腺患者并没有较好治疗效果的问题。步骤一：将度骨化醇粗品分散于溶剂中，升温至60

【技术实现步骤摘要】
一种度骨化醇化合物晶体及其胶囊剂


[0001]本专利技术涉及化合物晶体药物
，具体为一种度骨化醇化合物晶体及其胶囊剂，本专利技术还涉及度骨化醇化合物晶体的药物组合物及其在接受透析治疗或者阶段3或4的慢性肾脏疾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进方面的应用。

技术介绍

[0002]度骨化醇(Doxercalciferol)，化学名为9，10
‑
开环麦角甾
‑
5，7，10(19)，22
‑
四烯
‑
1α，3β
‑
二醇，其化学结构式如下：
[0003][0004]度骨化醇为白色至类白色粉末，是维生素D2的合成类似物，能抑制甲状旁腺的合成和分泌。
[0005]例如公告号为“CN105237452B”，名为(一种度骨化醇的新结晶形式及其制备方法)，包括：该度骨化醇新晶型A的药物组合物及其在治疗骨质疏松症或者继发性甲状旁腺功能亢进症中的应用。所述的度骨化醇的新晶型A，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在7.82、8.51、12.06、13.01、15.60、17.05、17.82、18.71、19.35、20.06、20.37、20.62、21.98、22.68、22.90、23.81、24.79处有衍射峰。本专利技术同时还公开一种用于制备高纯度的度骨化醇的工艺改进方案，步骤简便，易于操作，用时短，成本低，十分利于工业化大生产。
[0006]例如公告号为“CN204162637U”，名为(一种硫氰酸红霉素提取装置)，包括：有超滤膜、纳滤膜、萃取塔，红霉素发酵液的输送管道连接于超滤膜的截留侧的入口，超滤膜的渗透侧连接于纳滤膜的入口，纳滤膜的截留侧的出口连接于萃取塔，萃取塔的底部连接于陶瓷膜的入口，陶瓷膜的渗透侧连接于中间罐，中间罐上设置有硫氰酸钠储罐，中间罐依次与结晶釜、固液分离装置、干燥装置连接。本技术相对传统红霉素提取装置，具有提取红霉素A收率高；纯度高；操作工艺简单化；减少溶剂成本和工业污染少等优点。
[0007]现有的度骨化醇结晶药物对慢性肾脏疾病患者和继发性甲状腺患者并没有较好治疗效果的问题；为此，我们提供一种度骨化醇化合物晶体及其胶囊剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种度骨化醇化合物晶体及其胶囊剂，以解决上述
技术介绍
中提出的现有的度骨化醇结晶药物对慢性肾脏疾病患者和继发性甲状腺患者并没有较
好治疗效果的问题。
[0009]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种度骨化醇化合物晶体，使用Cu靶Kα射线，其粉末X－射线粉末衍射图在5.63
±
0.2、10.32
±
0.2、11.24
±
0.2、12.08
±
0.2、14.86
±
0.2、15.05
±
0.2、15.42
±
0.2、16.30
±
0.2、16.70
±
0.2、16.89
±
0.2、18.00
±
0.2、20.03
±
0.2、20.56
±
0.2、22.5
±
0.27及24.26
±
0.2处有特征峰。
[0010]进一步，其DSC图谱在163.0
±
3℃处有吸热峰。
[0011]本专利技术还提供了一种度骨化醇化合物晶体的制备方法，具体包括如下步骤：
[0012]步骤一：将度骨化醇粗品分散于溶剂中，升温至60
±
5℃溶解，然后降温至0
±
5℃析晶5小时以上，过滤，滤饼转移至30℃
±
5℃真空干燥，收料，得度骨化醇，度骨化醇粗品的纯度应不少于99.0％；结晶的溶剂可以是甲醇、异丙醇、丙酮和2－丁酮中的一种或者是一种以上。
[0013]步骤二：将化合物晶体(0.02mol，7.9g)溶于8mL乙酸乙酯中，搅拌全溶，加入16mL醋酸，室温反应24h，停止搅拌，饱和碳酸氢钠调节体系pH至7，用乙酸乙酯30mLx2提取后合并有机相，有机相用饱和氯化钠20mL洗涤，减压蒸馏乙酸乙酯至无液体馏出，得浅红色油状物为化合物结晶2；
[0014]步骤三：将化合物结晶2溶于16mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1.0mol
·
L
‑1)(0.02mol，16mL)，室温搅拌反应24h，TLC检测原料消失；
[0015]步骤四：饱和碳酸氢钠调节pH＝7，用乙酸乙酯30mLx2提取，合并有机相，饱和氯化钠10mL洗涤，分液，无水硫酸钠干燥后减压蒸除乙酸乙酯，至无液体馏出，得红色油状物；
[0016]步骤五：将该油状物溶于34mL甲醇中，加入8mL氢氧化钾溶液(2.0mol
·
L
‑1)，室温搅拌反应3h，反应液用1.0mol
·
L
‑1盐酸调节pH＝7，减压蒸馏甲醇，水相用乙酸乙酯20mL提取，无水硫酸钠干燥后加入马来酸酐0.4g，充分摇震后减压蒸馏乙酸乙酯，至无液体馏出，油状物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～1:1)得到白色粒状固体1.4g即为度骨化醇，收率：22.4％。
[0017]结晶的溶剂优选甲醇/2－丁酮的混合体系，粗品重量计算，甲醇用量是1～2ml/g，丙酮的用量是8～9ml/g，其中甲醇优选溶剂用量为1.5ml/g，2－丁酮优选溶剂用量为8.5ml/g。
[0018]作为优选的技术方案，结晶的溶剂可以是甲醇、异丙醇、丙酮和2－丁酮中的一种或者是一种以上，其中优选甲醇/丙酮的混合体系。
[0019]作为优选的技术方案，结晶的溶剂优选甲醇/丙酮的混合体系，以粗品重量计算，甲醇用量是1～2ml/g，丙酮的用量是8～9ml/g，其中甲醇优选溶剂用量为1.5ml/g，丙酮优选溶剂用量为8.5ml/g。
[0020]本专利技术还提供了一种度骨化醇化胶囊剂的制备方法，具体包括如下步骤：
[0021]称取无水乙醇和中链甘油三酸脂于合适体积容器中，搅拌下加入对丁基羟基苯甲醚，搅拌至完全溶解；称取度骨化醇原料药，搅拌下加入上述容器中，充氮气，搅拌至完全溶解。
[0022]取出部分纯化水于合适体积容器中，搅拌下加入称好的二氧化钛、黄氧化铁，搅拌至完全分散，加入化胶罐中，然后将甘油、剩余的纯化水加入化胶罐，搅拌升温加热至80℃，缓慢加入明胶，80℃恒温搅拌30min，抽真空，待真空脱泡完全，溶胶结束。
[0023]根据理论装量100mg/丸，进行压丸；使用智能转笼，冷吹定型，胶丸转入干燥间进行干燥得胶囊剂。
[0024]作为优选的技术方案，内容物包含无水乙醇、丁基羟基苯甲醚和中链甘油三酸酯。
[0025]作为优选的技术方案，胶皮包含明胶、甘油、黄氧化铁、二氧化钛和纯化水。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种度骨化醇化合物晶体，其特征在于，使用Cu靶Kα射线，其粉末X－射线粉末衍射图在5.63
±
0.2、10.32
±
0.2、11.24
±
0.2、12.08
±
0.2、14.86
±
0.2、15.05
±
0.2、15.42
±
0.2、16.30
±
0.2、16.70
±
0.2、16.89
±
0.2、18.00
±
0.2、20.03
±
0.2、20.56
±
0.2、22.5
±
0.27及24.26
±
0.2处有特征峰，且其DSC图谱在163.0
±
3℃处有吸热峰，度骨化醇化合物晶体采用以下方法制备所得，具体包括如下步骤：步骤一：将度骨化醇粗品分散于溶剂中，升温至60
±
5℃溶解，然后降温至
‑
15
±
5℃析晶6小时，过滤，滤饼转移至30℃
±
5℃真空干燥，收料，得度骨化醇，其中，度骨化醇粗品的纯度为99.3％；结晶的溶剂可以是甲醇、异丙醇、丙酮、2
‑
丁酮和甲酸甲酯中的一种或者是一种以上；步骤二：将化合物晶体(0.02mol，7.9g)溶于8mL乙酸乙酯中，搅拌全溶，加入16mL醋酸，室温反应24h，停止搅拌，饱和碳酸氢钠调节体系pH至7，用乙酸乙酯30mLx2提取后合并有机相，有机相用饱和氯化钠20mL洗涤，减压蒸馏乙酸乙酯至无液...

【专利技术属性】
技术研发人员：李海斌，张现涛，何盛江，李阳平，
申请(专利权)人：南京海鲸药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：