一种磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法，涉及医药化工技术领域，制备步骤包括对原辅料进行预处理、制备含药颗粒、制备辅料颗粒、总混和封装，从而得到磷酸奥司他韦干混悬剂，在混合物中使用不易与磷酸奥司他韦反应的一种辅料及制备工艺，在不需要对各种添加糖醇的还原糖水平提出苛刻要求的前提下，既可以使得磷酸奥司他韦干混悬剂变得稳定，同时使得制备时更加容易成粒，使得制备出的磷酸奥司他韦干混悬剂在长期存放过程总杂质的增加量少，稳定性高，在解决磷酸奥司他韦干混悬剂稳定性的问题的同时，提供了一种经济的、简便的、适宜工业化生产的磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法。制备方法。制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，特别涉及一种磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法。

技术介绍

[0002]磷酸奥司他韦，是对付禽流感、甲型H1N1流感病毒和乙型流感病毒最常用，也是最有效的药物之一，能够极大地减轻流感并发症的发生。其作用机理是通过口服磷酸奥司他韦，在人体内代谢产生与病毒神经氨酸酶类似的物质，竞争性参与病毒繁殖的过程，干扰病毒从被感染的细胞中释放，从而减少流感病毒的传播；
[0003]目前的磷酸奥司他韦的制剂主要是胶囊剂,胶囊剂主要用于成年患者，一方面因为其剂量太大,对于儿童患者不易准确给药，无法保证用药的安全性，另一方面胶囊剂不易吞服，对于老年人、儿童及重症患者的顺应性较差，因此近年来，为方便儿童患者服用,还开发了适于儿童服用的糖浆剂，但是因为磷酸奥司他韦具有一定的苦味，为掩盖其在溶液中的苦味,需要加入能抑制或改善其口味的其他辅料，糖浆剂不仅携带不方便，而且矫味剂对产品的有关物质影响极大，质量不易控制，对于老人、小孩以及不适合吞咽人群而言，在临用前配制成液体制剂的干混悬剂更加合适；
[0004]磷酸奥司他韦原料药结构中存在伯氨基，会与还原糖发生美拉德反应，外观变黄，产生杂质，现有技术中采用山梨醇作为填充剂的磷酸奥司他韦颗粒的稳定性仍较差，故寻求一种采用山梨醇作为填充剂且稳定性较好的磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法是目前亟须解决的技术问题；
[0005]例如公告号为CN101389323A的中国专利公开了一种含有磷酸奥塞米韦的药物组合物，提供一种药物组合物，其含有赋形剂及磷酸奥塞米韦，所述赋形剂选自在25℃、相对湿度70％下平衡水分含量为1重量％以下的糖和糖醇的1种以上，该糖和糖醇中作为杂质所含的葡萄糖和甘露糖的含量相对于该糖或糖醇分别为0.01重量％以下；
[0006]例如公告号为CN104138355A的中国专利公开了一种磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法，也公开了采用山梨醇和糖醇的组合物作为填充剂的技术方案(参见其公开的实施例8)，实施例8所得颗粒的在0天时的最大未知单杂为0.18％，总杂为0.32％，在加速30天后的最大未知单杂为0.19％，总杂为0.38％；
[0007]本专利技术是为了解决这一问题，提出一种磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法，用以解决上述
技术介绍
中存在的技术问题：磷酸奥司他韦原料药结构中存在伯氨基，会与还原糖发生美拉德反应，外观变黄，产生杂质，现有技术中采用山梨醇作为填充剂的磷酸奥司他韦颗粒的稳定性仍较差，故寻求一种采用山梨醇作为填充剂且稳定性较好的磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法是目前亟须解决的技术问题。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0010]一种磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述磷酸奥司他韦干混悬剂的制备步骤为：
[0011]步骤一：对原辅料进行预处理，称取如下重量份数的各组分原辅料：磷酸奥司他韦17
‑
23份、山梨醇420
‑
480份、黄原胶2
‑
4份、无水枸橼酸单钠20
‑
30份、苯甲酸钠1
‑
2份、二氧化钛1
‑
2份、三氯蔗糖0.1
‑
1份；
[0012]步骤二：制备含药颗粒，将17
‑
23份磷酸奥司他韦与1
‑
2份二氧化钛混合后，再与2
‑
4份黄原胶混合，使得磷酸奥司他韦、二氧化钛和黄原胶的混合物满足混合策略，将磷酸奥司他韦、二氧化钛和黄原胶的混合物倒入湿法制粒机中，加入80
‑
150份山梨醇并加入10
‑
20份湿润剂进行搅拌、切割制粒，湿颗粒过20
‑
30目筛整粒，50℃
‑
65℃干燥，干颗粒过20
‑
30目筛整粒，得到含药颗粒；
[0013]步骤三：制备辅料颗粒，将300
‑
320份山梨醇、20
‑
30份无水枸橼酸单钠、1
‑
2份苯甲酸钠、0.1
‑
1份三氯蔗糖倒入湿法制粒机中，加入25
‑
35份湿润剂进行搅拌、切割制粒，湿颗粒过20
‑
30目筛整粒，50℃
‑
65℃干燥，干颗粒过20
‑
30目筛整粒，得到辅料颗粒；
[0014]步骤四：总混，称取3
‑
4份水果香精与含药颗粒、辅料颗粒混合；
[0015]步骤五：封装，得到磷酸奥司他韦干混悬剂。
[0016]所述混合策略为：步骤201：分别测定用于混合的磷酸奥司他韦质量m1、二氧化钛质量m2、黄原胶质量m3和混合物总质量M,则磷酸奥司他韦在混合物中的含量占比为二氧化钛在混合物中的含量占比为黄原胶在混合物中的含量占比为步骤202：将磷酸奥司他韦、二氧化钛和黄原胶的混合物均匀地分成n等份，测定每等份中磷酸奥司他韦、二氧化钛和黄原胶的含量占比x
n
、y
n
和z
n
；步骤203：计算出磷酸奥司他韦的含量占比的方差二氧化钛的含量占比的方差黄原胶的含量占比的方差步骤204：当和均小于0.001时，磷酸奥司他韦、二氧化钛与黄原胶混合充分。
[0017]在步骤一中,所述磷酸奥司他韦过18
‑
40目筛、山梨醇过80目筛、无水枸橼酸单钠过30
‑
80目筛、苯甲酸钠过30
‑
80目筛、二氧化钛过30
‑
80目筛、三氯蔗糖过30
‑
80目筛。
[0018]在步骤四中，水果香精为香蕉、草莓、水蜜桃粉末混合香精。
[0019]在步骤二中，所使用的润湿剂为30
‑
60％乙醇水溶液。
[0020]在步骤二中，将湿颗粒用24目筛制粒。
[0021]在步骤三中，干燥温度为65℃。
[0022]在步骤五中，每袋的重量为13g。
[0023]与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：
[0024]1.本专利技术提供了在组合物中使用不易与磷酸奥司他韦反应的一种辅料及制备工艺，在不需要对各种添加糖醇的还原糖水平提出苛刻要求的前提下，既可以使得磷酸奥司他韦干混悬剂变得稳定,同时使得制备时更加容易成粒。
[0025]2.本专利技术所制备的样品杂质的增加趋势要小于原研制品Tamiflu中杂质的增加趋势，制备出的磷酸奥司他韦干混悬剂在长期存放过程总杂质的增加量少，稳定性高。
[0026]3.本专利技术提供了混合策略，能够有效地检测出磷酸奥司他韦、二氧化钛与黄原胶是否混合充分，预防药品因物质分布不均匀影响药品稳定性的情况。
[0027]4.本专利技术在解决磷酸奥司他韦干混悬剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述磷酸奥司他韦干混悬剂的制备步骤为：步骤一：对原辅料进行预处理，称取如下重量份数的各组分原辅料：磷酸奥司他韦17
‑
23份、山梨醇420
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480份、黄原胶2
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4份、无水枸橼酸单钠20
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30份、苯甲酸钠1
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2份、二氧化钛1
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2份、三氯蔗糖0.1
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1份；步骤二：制备含药颗粒，将17
‑
23份磷酸奥司他韦与1
‑
2份二氧化钛混合后，再与2
‑
4份黄原胶混合，使得磷酸奥司他韦、二氧化钛和黄原胶的混合物满足混合策略，将磷酸奥司他韦、二氧化钛和黄原胶的混合物倒入湿法制粒机中，加入80
‑
150份山梨醇并加入10
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20份湿润剂进行搅拌、切割制粒，湿颗粒过20
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30目筛整粒，50℃
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65℃干燥，干颗粒过20
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30目筛整粒，得到含药颗粒；步骤三：制备辅料颗粒，将300
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320份山梨醇、20
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30份无水枸橼酸单钠、1
‑
2份苯甲酸钠、0.1
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1份三氯蔗糖倒入湿法制粒机中，加入25
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35份湿润剂进行搅拌、切割制粒，湿颗粒过20
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30目筛整粒，50℃
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65℃干燥，干颗粒过20
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30目筛整粒，得到辅料颗粒；步骤四：总混，称取3
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4份水果香精与含药颗粒、辅料颗粒混合；步骤五：封装，得到磷酸奥司...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵文豪，何盛江，汤文星，陈俊研，蒙瑶，
申请(专利权)人：南京海鲸药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：