作为蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/KEXIN9型（PCSK9）抑制剂的用于治疗代谢障碍的环状四聚体化合物制造技术

本披露涉及有用于治疗胆固醇脂质代谢以及PCSK9起作用的其他疾病的PCSK9抑制剂，所述PCSK9抑制剂具有式(I)：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/KEXIN9型(PCSK9)抑制剂的用于治疗代谢障碍的环状四聚体化合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年11月27日提交的美国临时申请号62/772,030和2019年10月23日提交的美国临时申请号62/924,828的权益和优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
本披露涉及用于治疗与PCSK9蛋白酶相关的疾病或障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)的调节剂。具体而言，本披露涉及抑制PCSK9的化合物和组合物，治疗与PCSK9相关的疾病或障碍的方法以及这些化合物的合成方法。
技术介绍
蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)是分泌型枯草杆菌酶(subtilase)枯草杆菌蛋白酶丝氨酸蛋白酶家族的成员，在许多组织和细胞类型中都有表达。PCSK9蛋白包含信号序列、前结构域、包含保守残基三联体的催化结构域(D186、H226和S386)和C末端结构域，并合成为可溶的74kDa前体，其在内质网中进行自身催化裂解。已经显示出分泌需要自身催化活性。PCSK9通过调节肝低密度脂蛋白受体(LDLR)，对血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平具有显著影响，这是从循环系统中去除胆固醇的主要途径。PCSK9结合LDLR并将其引导至溶酶体降解，从而增加血浆LDL-C水平，进而增加冠心病(CHD)风险。(MaxwellK.N.,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国科学院院刊],101,2004,7100-7105；Park,S.W.,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]279,2004,50630-50638；LagaceT.A.,等人J.Clin.Invest.[临床研究杂志]2006,116(11):2995-3005)。小鼠或人PCSK9在小鼠中的过表达已显示出升高总LDL-C水平并大幅降低肝LDLR蛋白，而未观察到对mRNA、SREBP或SREBP蛋白核质比的影响。(MaxwellK.N.,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国科学院院刊]101,2004,7100-7105)。此外，在小鼠模型中引起PCSK9功能丧失的PCSK9突变也显示出降低总水平和LDL-C水平。(Cohen,J.C.,等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志],354,2006,1264-1272)。因此，结果表明PCSK9的调节导致LDLR蛋白水平降低。PCSK9的基因缺失也已在小鼠中进行。PCSK9敲除小鼠显示血浆胆固醇水平降低约50％，并且对他汀类降低血浆胆固醇的敏感性增强(Rashid,S.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国科学院院刊],2005,102:5374-5379)。人遗传数据强烈支持PCSK9在LDL平衡中的作用。PCSK9与血浆LDL-C水平之间的联系首先是通过在常染色体显性家族性高胆固醇血症患者中发现PCSK9错义突变而建立的(Abifadel,M.,等人,Nature[自然],2003,34:154-6)。携带PCSK9功能获得性等位基因的患者具有增加的血浆LDL-C水平和过早的CHD，而具有PCSK9功能丧失性等位基因的患者具有显著降低的血浆LDL-C，并且被保护免于CHD。PCSK9在脂蛋白(a)(Lp(a))代谢中也起作用。Lp(a)是一种促动脉粥样硬化的脂蛋白，由与apoLp(a)共价连接的LDL颗粒组成。人基因研究表明，Lp(a)与CHD风险有因果关系。已显示PCSK9治疗性抗体可显著降低高胆固醇血症患者的Lp(a)水平。(Desai,N.R.,等人,Circulation.[循环]2013,128(9):962-969；Lambert,G.,等人,Clin.Sci.[临床科学],2017,131,261-268)。与安慰剂相比，用针对PCSK9的单克隆抗体治疗的、接受他汀类疗法的患者显示出Lp(a)水平降低高达32％。(DesaiN.R.,等人,Circulation.[循环]2013,128(9):962-969)。PCSK9除了具有心血管作用外，在败血症中也起着重要作用，败血症是由机体对感染的应答引起的危及生命的疾病。败血症小鼠中PSCK9的过表达已显示出通过增加炎症而加重败血症，而对PCSK9的抑制已显示降低死亡率。(Dwivedi,D.J.,等人,Shock,2016,46(6),672-680)。此外，在人HepG2细胞中进行的流式细胞术研究表明，PCSK9通过LDL依赖性机制通过调节LDLR介导的脂磷壁酸(LTA)和LPS的细菌脂质摄取，来负调节肝细胞对革兰氏阴性脂多糖(LPS)的摄取。(Grin,P.M.,等人,Nature[自然],2018,8(1):10496)因此，抑制PCSK9具有通过降低机体对感染的免疫应答来治疗败血症的潜力。当前，没有PCSK9的已知小分子抑制剂。市场上唯一已知的PCSK9抑制剂是抗PCSK9抗体。因此，使用小分子抑制剂抑制PCSK9具有治疗一系列疾病的潜力，所述疾病包括高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)、甘油三酯升高、败血症，黄瘤和其他疾病。由于这些原因，仍然需要新颖和有效的小分子PCSK9抑制剂。
技术实现思路
本披露的第一方面涉及具有式(I)的化合物：和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体，其中：X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；X3是-CH2-(当X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时)或X3是-O-、-NH-或-N(C1-C6)烷基-(当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时)；R1是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一个或多个R11取代；R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、(C3-C7)环烯基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个R18取代，并且所述碳环基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R19取代；R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R14取代；R4是H或(C1-C6)烷基；或者R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181127 US 62/772,030;20191023 US 62/924,8281.一种具有式(I)的化合物：



其中：
X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
当X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时X3是-CH2-，或当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时X3是-O-、-NH-或-N(C1-C6)烷基-；
R1是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一个或多个R11取代；
R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、(C3-C7)环烯基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个R18取代，并且所述碳环基、(C3-C7)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R19取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R14取代；
R4是H或(C1-C6)烷基；或者
R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环；
R5和R7各自独立地是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R8是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17；
R9是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R22取代；
各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R12和R13各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
各R14在每次出现时独立地是D、NR15R15'、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)卤代烷氧基；
R15和R15’各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
R16和R17各自独立地是H或(C1-C6)烷基、或
R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成任选地包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环；
各R18在每次出现时独立地是(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R20取代；
各R19在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或者
两个R19当在相邻原子上时一起形成(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN；
各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或者
当R18是碳环基或杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)；
R21是H或(C1-C6)烷基；
各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、CN、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R23取代；
各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-CH2(OCH2CH2)1-3OCH2CH3、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2并且所述烷基任选地被-NR24R25取代，或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的4元至7元杂环基：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；并且
R24和R25各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或任选地被一至两个(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)碳环基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H或(C1-C6)烷基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是H。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂环基环。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是H或(C1-C6)烷基。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R5是(C1-C6)烷基。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R7是H或(C1-C6)烷基。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R7是(C1-C6)烷基。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R9是卤素。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R9是氯。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R8是任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R8是(C1-C6)烷基。


14.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、或式(Ii)：





15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R1是苯基，其被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。


16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R1是吡啶基，其被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。


17.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、或式(Io)：



其中x是0、1或2。


18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R10是被一至三个R22取代的苯基。


19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R10是被一至三个R22取代的吡啶基。


20.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((环丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-((5-氯-3-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)吡啶-2-基)甲基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-3-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-乙基-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-((5-氯-3-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)吡啶-2-基)甲基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((二氟甲氧基)甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(2,6-二氟苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(噁唑-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-((E)-丁-2-烯-1-基)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-氟苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((环丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,3,4-三氟苄基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-丙基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-5-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(2,2-二氟乙基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,4,6,9,12-戊氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,4,6,9,12-戊氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-乙基-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((S)-1-羟基乙基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-3-异丙基-7-甲基-1,4,6,9,12-戊氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((R)-1-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-(((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氟苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-5-氟苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-13-(4-氯苄基)-6-(2,4-二氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-4-氧杂-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-12-((1R,3S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-((5-氯-3-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7-二甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·布林纳，B·A·德克里斯托弗，A·N·弗莱尔，A·A·戈洛索夫，P·格罗舍，E·Y·刘，J·Y·C·毛，L·G·莫诺维奇，T·J·帕特尔，C·C·桑切斯，苏连胜，杨莉华，郑锐，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH