6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了6

【技术实现步骤摘要】
6
‑
位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术的
是有关抗菌药物的应用，具体为6
‑
位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]结核病是传染性疾病中的一种，以苯并噻嗪酮（BTZ)为骨架，靶向DprE1的抗结核药物，现在研发阶段的是BTZ043 (phase I)和pBTZ169（phase II)，与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5 μM）相比，具有明显体外抗菌优势。但是，现有苯并噻嗪酮抗结核药物，水溶性差，成药性不够好，在人肝微粒体代谢半衰期短；而且，临床评价期药物的高失败率，更多候选药物的研发值得期待。

技术实现思路

[0003]本专利技术对苯并噻嗪酮侧链位置进行创造性改变，尤其对哌嗪环进行创造性变化，得到的一系列的化合物，取得预料不到的技术效果；重要的是，与现有研究阶段的苯并噻嗪酮抗结核药物相比，本专利技术的化合物具有水溶性更好、更长的人肝微粒体代谢半衰期，具有更好的成药性。
[0004]本专利技术采用如下技术方案：一种6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，其化学结构式如下：其中，R1为氢、甲基或者乙基；R2为氢、甲基或者乙基；R3为卤素。
[0005]优选的，6
‑
位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化学结构式如下：
本专利技术公开了上述6
‑
位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。
[0006]本专利技术公开了含有上述6
‑
位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的药物组合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用；所述结核包括活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核；所述结核包括肺结核、肺外结核；杆菌包括结核分枝杆菌、麻风杆菌，棒状杆菌或者诺卡式菌。
[0007]本专利技术公开了以上述6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物为活性成分的药物组合物；所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒、糖浆、粉剂或者注射剂；可以将本专利技术苯并噻嗪酮衍生物为活性成分与常规药物载体组合，得到药物组合物。
[0008]本专利技术公开了上述6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的的制备方法，如下：化合物A5与叠氮化合物反应，得到6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；或者化合物A4与化合物BC反应，得到6
‑
位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；或者化合物A4与化合物D2反应，得到6
‑
位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；所述化合物A5的化学结构式如下：叠氮化合物的化学结构式如下：化合物A4的化学结构式如下：
化合物BC的化学结构式如下：化合物D2的化学结构式如下：其中，R1为氢、甲基或者乙基；R2为氢、甲基或者乙基；R3为氢或者卤素；X为O或者S。
[0009]进一步的，化合物A5与叠氮化合物的反应在铜盐、还原剂、无机碱存在下，室温下进行；化合物A4与化合物BC的反应在室温下进行；化合物A4与化合物D2的反应在室温下进行。以化合物A1为起始原料，经过硝化后与草酰氯反应，再与硫氰酸铵反应生成化合物A4；化合物A1的化学结构式如下：。
[0010]具体的，上述6
‑
位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的的制备方法的路径示意如下：
制备方法如下：B0
→
B3的步骤为：将肌氨酸乙脂盐酸盐B0通过Boc 酸酐保护，转化成N
‑
Boc中间体B1。其次，中间体B1经过肼解得到酰肼中间体B2，在羰基二咪唑为缩合试剂的条件下与各类芳基羧酸发生缩合反应得到各类二酰肼中间体B3及其衍生物。
[0011]→
B5的步骤为：中间体B3经过脱水反应来制备噁二唑环中间体B4。随后，中间体B4在三氟乙酸的作用下脱Boc 得到化合物B5及其衍生物。
[0012]→
C2的步骤为：化合物B3在劳森试剂的作用下，发生分子内的环合反应，生成中间体C1及其衍生物，三氟乙酸作用脱去保护基Boc生成侧链胺C2及其衍生物。
[0013]→
D2的步骤为：苯甲酰胺D0及其衍生物与1，3
‑
二氯丙酮发生反应生成噁唑环中间体D1及其衍生物，D1再与甲胺发生亲核取代生成胺D2及其衍生物。
[0014]→
A5的步骤为：化合物A1为起始原料，经过硝化得到3
‑
位硝化产物A2。中间体A2与草酰氯反应，将羧基转化成酰氯A3，继续与硫氰酸铵反应生成硫氰酸脂中间体A4。最后，A4与N
‑
甲基丙炔胺发生环合反应，得到环合产物A5。
[0015]化合物A5与叠氮苯，或者对氟叠氮苯发生click反应，得到本专利技术产物2、3。A4与各类胺B5、D2、C2及其衍生物发生分子内环合反应得到本专利技术产物1、4、5及其衍生物。
[0016]本专利技术公开了系列结构创新的化合物，实施例结果显示，本专利技术6
‑
位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物显示出了明显的抑菌效果，远超过阳性对照异烟肼（现有临床药物），尤其是本专利技术解决了现有抑菌剂水溶性低，人肝微粒体代谢半衰期值短的缺陷。
具体实施方式
[0017]以下通过具体实施例对本专利技术的方法进行说明，但本专利技术并不局限于此。实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，涉及的化合物对结核分枝杆菌（H37Rv，标准结核菌株）的最小抑菌浓度MIC（ng/mL）以及人肝微粒体代谢半衰期（T
1/2
,min）、溶解度（μg/mL）的测试方法为现有方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径或常规方法制备获得。
[0018]实施例1：化合物1：2
‑
（甲基（（5
‑
苯基
‑
1,3,4
‑
恶二唑
‑2‑
基）甲基）氨基）
‑8‑
硝基
‑6‑
（三氟甲基）
‑
4H
‑
苯并[e] [1,3]噻嗪
‑ꢀ4‑
酮将肌氨酸盐酸盐（500 mg，3.26 mmol）溶于（20 mL）DMF中，搅拌下加入三乙胺（362 mg，3.58 mmol），冰浴下加入Boc2O（853 mg，3.90 mmol）。然后在室温下继续搅拌，TLC板监测，12 h反应结束。将反应体系倒入水中，乙酸乙脂（100 mL
×
3）萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩，柱层析（PE：EA=5：1）得无色油状化合物B1（500 mg, 产率：71%）；将化合物B1（500 mg，2.30 mmol），溶于乙醇（10 mL）中，搅拌下加入水合肼（2 mL）。然后在室温下继续搅拌，TLC板监测，4 h反应结束。将反应体系浓缩，柱层析（DC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，其特征在于，所述6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化学结构式如下：其中，R1为氢、甲基或者乙基；R2为氢、甲基或者乙基；R3为氢或者卤素。2.根据权利要求1所述6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，其特征在于，所述6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化学结构式如下：。3.权利要求1所述6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物作为结核菌抑制的应用。4.权利要求1所述6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物在制备抗结核药物中的应用。5.含有权利要求1所述6
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位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的药物组合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。6.根据权利要求3～5任意一项所述的应用，其特征在于，所述结核包括活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核。7.以权利要求1所述6
‑
位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物为活性成分的药物组合物。
8.权利要求1所述6
‑
位三氟甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔春华，范东光，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：