一种BuChE-IDO1抑制剂、制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体公开了一种BuChE

【技术实现步骤摘要】
一种BuChE
‑
IDO1抑制剂、制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种BuChE
‑
IDO1抑制剂、制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease,AD)是最常见的一种神经退行性疾病，其临床特征为患者出现认知功能，特别是记忆功能的损伤，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。对AD的治疗策略包括直接靶向A治，减少A减产生(分泌酶抑制剂)、影响血清素传递(5
‑
HT6受体拮抗剂)、影响组胺能神经传递(组胺H3受体拮抗剂)等。胆碱酯酶包括乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)，通过水解神经递质ACh在胆碱能神经传递过程中扮演重要角色。选择性BuChE抑制剂已被证实能够在体内及体外降低淀粉样前体蛋白(APP)和A和的分泌。然而，近期许多候选药物的临床试验宣告失败，这部分归因于所测试的药物对单个靶点的极端选择性，忽视了神经变性综合征涉及多种致病因素的事实。
[0003]研究表明，吲哚胺2,3
‑
双加氧酶1(indoleamine 2,3
‑
dioxygenase 1，IDO1)在哺乳动物的组织或细胞中广泛表达，是色氨酸(TRP)分解代谢犬尿氨酸途径(kynurenine pathway,KP)的限速酶。IDO1与KP中间代谢产物喹啉酸(QUIN)在AD患者海马区的小胶质细胞中高度表达，有效抑制AD患者脑内过度活化的IDO1，将能够降低神经毒性产物QUIN的积累，从而减少氧化应激、细胞毒性以及tau蛋白磷酸化，有望成为治疗AD的新策略。当前，已有大量IDO1抑制剂在抗肿瘤免疫逃逸方面的报道，但现有的IDO1抑制剂大多难以透过血脑屏障(BBB)，寻找同时具有BBB透过性和AD治疗作用的IDO1抑制剂成为一个难题。
[0004]多项研究表明KP紊乱与认知障碍加深密切相关。因此，BuChE
‑
IDO1抑制剂的发现，设计及活性评价，有望实现对AD的合理干预及调节，或可成为AD治疗药物研究的新策略，专利CN201811189972.4公开了一种预防或治疗阿尔茨海默症的二芳基咪唑类化合物，其未对二芳基咪唑类化合物优化，其对目标蛋白的抑制活性、抗Aβ聚集活性以及安全性有待提高。目前亟需一种优化后的BuChE
‑
IDO1抑制剂，确保其对目标蛋白具有高活性以及高选择性，并具备抗Aβ聚集活性以及安全性，从而更加安全有效的治疗晚期AD。

技术实现思路

[0005]本专利技术为了解决上述问题，提供了一种同时针对BuChE和IDO1的抑制剂，具体技术方案如下：
[0006]一种BuChE
‑
IDO1抑制剂，所述BuChE
‑
IDO1抑制剂结构通式如下：其中R为R1‑
R
10
，所述R1＝4
‑
F，R2＝2，4
‑
di
‑
F，R3＝3，4
‑
di
‑
F，R4＝4
‑
Cl，R5＝3
‑
Cl，R6＝2
‑
Cl，R7＝3，4di
‑
Cl，R8＝3
‑
F，4
‑
Cl，R9＝4
‑
Br，R
10
＝3
‑
Br。
[0007]进一步地，所述BuChE
‑
IDO1抑制剂以其药学上可接受的盐的形式存在。
[0008]本专利技术目的之二在于提供上述方案中所述BuChE
‑
IDO1抑制剂在制备预防和治疗
阿尔兹海默症药物中的应用。
[0009]本专利技术目的之三在于提供包括上述方案中所述BuChE
‑
IDO1抑制剂的药用组合物。
[0010]本专利技术目的之四在于提供调控上述方案中所述BuChE
‑
IDO1抑制剂对IDO1抑制活性的方法，具体技术方案如下：
[0011]一种调控上述方案中BuChE
‑
IDO1抑制剂对IDO1抑制活性的方法，通过改变中R来控制所述BuChE
‑
IDO1抑制剂对IDO1的抑制活性，当R为单取代基团时，其对IDO1的抑制活性的强弱大小为R
10
＝3
‑
Br>R5＝3
‑
Cl>R9＝4
‑
Br>R6＝2
‑
Cl>R1＝4
‑
F>R4＝4
‑
Cl；当R为双取代基团时，所述双取代基团中体积越大的卤素其对IDO1的抑制活性越大。
[0012]进一步地，中的取代基R可与其周围氨基酸和血红素铁相互作用，增加所述BuChE
‑
IDO1抑制剂与BuChE和IDO1的结合亲和力。
[0013]本专利技术目的之五在于提供上述方案中BuChE
‑
IDO1抑制剂的制备方法，具体技术方案如下：
[0014]上述的BuChE
‑
IDO1抑制剂的制备方法，制备过程如下：
[0015][0016]其中R为R1‑
R
10
，所述R1＝4
‑
F，R2＝2，4
‑
di
‑
F，R3＝3，4
‑
di
‑
F，R4＝4
‑
Cl，R5＝3
‑
Cl，R6＝2
‑
Cl，R7＝3，4di
‑
Cl，R8＝3
‑
F，4
‑
Cl，R9＝4
‑
Br，R
10
＝3
‑
Br；
[0017]步骤(i)：取料以三氯甲烷为反应溶剂，在Br2作用下，0℃下搅拌1h；
[0018]步骤(ii)：与咪唑溶于四氢呋喃，加入碳酸钾室温搅拌3h后，萃取、洗涤干燥得到
[0019]步骤(iii)：溶于无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠，搅拌回流；
[0020]步骤(iv)：与四丁基溴化铵溶于甲苯，加入49％氢氧化钠溶液，85℃反应0.5h，加入溶于甲苯的2
‑
(溴甲基)苯并[d]噻唑滴，加热3h。
[0021]进一步地，步骤(i)中所述与Br2的摩尔比为5：6，步骤(ii)中所述咪唑和碳酸钾的摩尔比为1：2：2。
[0022]进一步地，步骤(iii)中与硼氢化钠的摩尔比为1：2。
[0023]进一步地，步骤(iv)中四丁基溴化铵和氢氧化钠的摩尔比为20：1：8。
[0024]本专利技术的有益之处在于：本专利技术对舍他康唑的7
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种BuChE
‑
IDO1抑制剂，其特征在于，所述BuChE
‑
IDO1抑制剂结构通式如下：其中R为R1‑
R
10
，所述R1＝4
‑
F，R2＝2，4
‑
di
‑
F，R3＝3，4
‑
di
‑
F，R4＝4
‑
Cl，R5＝3
‑
Cl，R6＝2
‑
Cl，R7＝3，4di
‑
Cl，R8＝3
‑
F，4
‑
Cl，R9＝4
‑
Br，R
10
＝3
‑
Br。2.权利要求1所述的BuChE
‑
IDO1抑制剂，其特征在于，所述BuChE
‑
IDO1抑制剂以其药学上可接受的盐的形式存在。3.权利要求1或2所述的BuChE
‑
IDO1抑制剂在制备预防和治疗阿尔兹海默症药物中的应用。4.包括权利要求1或2所述BuChE
‑
IDO1抑制剂的药用组合物。5.一种调控权利要求1或2所述BuChE
‑
IDO1抑制剂对IDO1抑制活性的方法，其特征在于，通过改变中R来控制所述BuChE
‑
IDO1抑制剂对IDO1的抑制活性，当R为单取代基团时，其对IDO1的抑制活性的强弱大小为R
10
＝3
‑
Br>R5＝3
‑
Cl>R9＝4
‑
Br>R6＝2
‑
Cl>R1＝4
‑
F>R4＝4

【专利技术属性】
技术研发人员：周游，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：