【技术实现步骤摘要】
含嘧啶
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哌嗪环的5
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氨基噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
[0001]本专利技术涉及一种5
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氨基噻唑类化合物,具体涉及一种含嘧啶
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哌嗪环的5
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氨基噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途,属于抗癌药物
技术介绍
[0002]慢性髓细胞白血病是一种影响血液以及骨髓的恶性肿瘤,由骨髓干细胞发生变异所引起,这种恶变引起的干细胞繁殖速度快,使得白细胞不受机体控制一直生长。调查显示每年约有十多万患者发病,并且大多数患者的生存期只有3
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4年,临床上对于如何防治慢性髓细胞白血病一直是一个医学难点。
[0003]目前,达沙替尼是一种2
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氨基噻唑类药物,并且在临床上治疗慢性髓细胞白血病已经取得良好效果。体外研究表明,达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此,在接受达沙替尼治疗的患者中,不推荐经全身给予强项的CYP3A4抑制剂。根据体外实验的结果,在临床相关的浓度下,达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96%。尚未进行研究评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及临床意义尚不详。动物研究已经证实了该药的生殖毒性。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要,达沙替尼对精子的作用尚不详,由于缺少安全性和疗效数据,不推荐本品用于儿童和18岁以下 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种含嘧啶
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哌嗪环的5
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氨基噻唑甲酰胺类化合物,其特征在于:该化合物为具有结构式(I)所示的化合物:具有结构式(I)的化合物是通过以下方法制备获得的:将具有Boc氨基保护的5
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氨基噻唑
‑2‑
甲酸乙酯进行水解,水解产物再与2
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氯
‑6‑
甲基苯胺进行缩合并将该缩合产物进行脱保护后获得酰胺类化合物;接着将酰胺类化合物与4,6
‑
二氯
‑2‑
甲基嘧啶进行缩合并将该缩合产物与N
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羟乙基哌嗪再次进行缩合即获得具有结构式(I)的化合物。2.一种制备具有结构式(I)的含嘧啶
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哌嗪环的5
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氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法或制备如权利要求1所述具有结构式(I)的含嘧啶
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哌嗪环的5
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氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法:该制备方法如下:1)先将具有Boc氨基保护的5
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氨基噻唑
‑2‑
甲酸乙酯进行水解,然后再与2
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氯
‑6‑
甲基苯胺进行缩合获得具有Boc氨基保护的酰胺类化合物,再然后将具有Boc氨基保护的酰胺类化合物脱保护后获得酰胺类化合物;2)将步骤1)获得的酰胺类化合物先与4,6
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二氯
‑2‑
甲基嘧啶进行缩合,然后再将缩合产物与N
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羟乙基哌嗪进行缩合即获得具有结构式(I)所述化合物。3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤1)包括如下步骤:101)采用二碳酸二叔丁酯对5
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氨基噻唑
‑2‑
甲酸乙酯进行氨基保护反应,获得带Boc氨基保护的5
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氨基噻唑
‑2‑
甲酸乙酯化合物A:102)将步骤101)获得的带Boc氨基保护的5
‑
氨基噻唑
‑2‑
甲酸乙酯化合物A经水解、酸化后,获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B:
103)将步骤102)获得的带Boc氨基保护的羧酸类化合物B与2
‑
氯
‑6‑
甲基苯胺进行缩合反应后,获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C:104)将步骤103)获得的带Boc氨基保护的酰胺类化合物C进行脱保护反应后获得化合物D:4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于:步骤2)包括如下步骤:201)将步骤104)获得的化合物D与4,6
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二氯
‑2‑
甲基嘧啶进行缩合反应后获得化合物E:202)将步骤201)获得的化合物E与N
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羟乙基哌嗪进行缩合反应后获得具有结构式(I)所述化合物:5.根据权利要求3或4所述的方法,其特征在于:步骤101)具体为:将5
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氨基噻唑
‑2‑
甲酸乙酯溶于盛有溶剂I的容器中;然后加入催化剂I并搅拌均匀(例如室温下搅拌5
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30min);再然后将二碳酸二叔丁酯单独溶于溶剂I中,并将获得的二碳酸二叔丁酯溶液逐滴加入到容器中进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应1
‑
10h,优选为3
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8h);TCL监测至反应结束,去除溶剂;最后依次经过滤,洗涤(例如采用溶剂I洗涤1
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5次),干燥后获得带Boc氨基保护的5
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氨基噻唑
‑2‑
甲酸乙酯化合物A;步骤102)具体为:将带Boc氨基保护的5
‑
氨基噻唑
‑2‑
甲酸乙酯化合物A溶于盛有混合
溶剂的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5
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30min);然后加入碱溶液(例如在冰浴下逐滴滴加1
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3mol/L的NaOH溶液)进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应1
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10h,优选为3
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8h);TCL监测至反应结束,去除溶剂;最后调节反应体系至酸性(例如在冰浴下逐滴加入盐酸调节pH至1
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3),静置后析出沉淀,过滤,洗涤(例如采用水洗涤1
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5次),干燥后获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B。6.根据权利要求5中任一项所述的方法,其特征在于:步骤103)具体为:将带Boc氨基保护的羧酸类化合物B溶于盛有溶剂II的容器中,然后依次加入(优选为于
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5℃冰盐浴下逐滴加入)2
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氯
‑6‑
甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应3
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15h,优选为5
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12h);TCL监测至反应结束,去除溶剂;最后经柱层析后获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C;步骤104)具体为:将带Boc氨基保护的酰胺类化合物C溶于盛有溶剂II的容器中;然后加入脱保护剂(优选在冰浴下逐滴...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘建兵,刘勇,陈雅露,毛妤茵,方静,罗淑荣,
申请(专利权)人:湖南师范大学,
类型:发明
国别省市:
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