一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，包括在醇类溶剂和卤代烷类溶剂的混合溶剂中，鲁拉西酮游离碱与盐酸反应得到盐酸鲁拉西酮。本发明专利技术提供的方法，收率高，成本低，安全性高，残留溶剂低，非常适合工业化生产。非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种鲁拉西酮游离碱制备其盐酸盐的方法。
技术背景
[0002]Dainippon Sumitomo及Sunovion公司联合开发的盐酸鲁拉西酮为多巴胺及血清素受体抑制剂，用于治疗精神分裂症及双向情感障碍。盐酸鲁拉西酮被寄望于有效性和安全性更高的药物，由于其能够减轻锥体外系反应及心脏方面的副作用并能控制体重增加。2010年10 月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。加拿大也己被批准。
[0003]盐酸鲁拉西酮为非典型抗精神病药物，其治疗精神分裂症的确切机制像其他非典型抗精神病药一样仍未十分清楚，可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体的拮抗作用有关。其用于精神分裂症的治疗，有研究报道盐酸鲁拉西酮可以改善认知功能。盐酸鲁拉西酮结构如式(I)所示：
[0004][0005]根据专利文献EP0464846报道，鲁拉西酮盐酸盐(式I)可以通过氯化氢异丙醇溶液和鲁拉西酮游离碱反应成盐。另外根据原研专利CN1832946A报道的数据，需要用1.8～5.0％的盐酸处理鲁拉西酮的丙酮溶液才能得到丙酮溶残<5000ppm的盐酸鲁拉西酮(式I)，这个工艺的收率只有85％左右。当使用浓度大于5.0％的盐酸时，所得的终产品盐酸鲁拉西酮的丙酮溶残大于5000ppm，根据ICH Q3C所述，丙酮属于第三类溶剂，其在产品中的限度为≤5000ppm。此外，根据上述专利描述，使用浓度为1.8％的盐酸进行成盐反应时，所得化合物收率只有65％，大量产品损失在母液中。由此可以看出上述工艺应用于大规模生产时，会造成制造成本的提高。
[0006]另外，们尝试在醇类溶剂中成盐，结果发现鲁拉西酮游离碱在醇类溶剂中难溶，在回流条件下，需要游离碱质量20倍以上的醇类溶剂才能全溶，在大规模生产时，有很大的局限性。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题就是提供一种经济、安全，有效的鲁拉西酮成盐方法，并且能避免成品残留溶剂超标。
[0008]本专利技术提供一种鲁拉西酮的制备方法，包括：将鲁拉西酮游离碱(II)加热溶解在醇类和二氯甲烷的混合溶剂中，加入盐酸进行成盐反应；冷却析晶、过滤、烘干得到盐酸鲁拉西酮，反应式如下所示：
[0009][0010]本专利技术所述醇类溶剂可以为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇和甘油中的一种或者多种；优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0011]本专利技术中，所述盐酸中的氯化氢和化合物II的摩尔比为20:1～1:1，优选为10:1～1:1。
[0012]本专利技术中，使用的盐酸为氯化氢水溶液，或氯化氢水溶液与适量的醇类溶剂混合形成的溶液。所述盐酸浓度数(氯化氢质量和溶液的质量比，并以百分数表示w/w％)浓度可以为 0.3％至饱和浓度；优选15～38％(w/w)。
[0013]本专利技术其中所述化合物II和醇类溶剂的质量体积比为1:5～1:50(W/V)；优选1:8～1:20 (W/V)。
[0014]本专利技术其中所述化合物II和卤代烷类溶剂的质量体积比为1:0.5～1:10(W/V)；优选： 1:1～1:4(W/V)。
[0015]本专利技术中盐酸加入方式没有特别限定。例如，可以一次性快速加，也可以用所用到的溶剂稀释后滴加，滴加时间也可以为1分钟，也可以滴加10小时。
[0016]本专利技术中所述析晶过滤操作也无特别限定，采用本领域常规结晶方法，比如静置冷却或者搅拌冷却等操作。过滤也是常规压滤或者甩滤等方法。过滤前，结晶料液温度通常为
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20～50℃，优选0～10℃。
[0017]本专利技术中干燥方法没有特别限定，可以是减压干燥，常压干燥，气流干燥等。干燥温度也在0～120℃，优选35～65℃。
[0018]在不违背本领域常识的条件下，上述所述各条件，可以采取任意排列组合，即得本专利技术以下所列实施例。
[0019]根据本专利技术提供的方法得到的鲁拉西酮盐酸盐(式I)常规质量标准符合要求，特别是溶剂残留方面；此外，本专利技术的方法收率也保持在95％左右，相对于现有技术，不但成本降低，还提高了工艺稳定性和可靠性，为工业化规模生产带来提供了保障。
具体实施方式
[0020]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。基于本专利技术中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所
获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0021]实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0022]实施例1
[0023]10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)，加入80mL乙醇和20mL二氯甲烷混合体系中，体系升温至回流溶清，随即保温滴加预混好的盐酸乙醇溶液(2.26g 36％浓盐酸+20mL乙醇)，滴加完毕后，保温回流搅拌1～2h，体系浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，保温0～10℃，搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘料，得到10.5g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率98％，乙醇残留：11ppm，二氯甲烷残留：39ppm。
[0024]实施例2
[0025]10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)，加入90mL乙醇和20mL二氯甲烷混合体系中，体系升温至回流溶清，随即保温滴加预混好的盐酸乙醇溶液(6.17g 36％浓盐酸+10mL乙醇)，滴加完毕后，保温回流搅拌1～2h，体系浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，保温0～10℃，搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘料，得到10.5g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率98％，乙醇残留：6ppm，二氯甲烷残留：43ppm。
[0026]实施例3
[0027]50g鲁拉西酮游离碱(化合物II)，加入500mL乙醇和50mL二氯甲烷混合体系中，体系升温至回流溶清，随即保温加入11.31g 36％浓盐酸，加入完毕后，保温回流搅拌1～2h，体系浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，保温0～10℃，搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘料，得到51.53g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率96％，乙醇残留：19ppm，二氯甲烷残留：6ppm。
[0028]实施例4
[0029]10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)，加入100mL异丙醇和20mL二氯甲烷混合体系中，体系升温至回流溶清，随即保温加入20.56g 36％浓盐酸，加入完毕后，保温回流搅拌1～2h，体系浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，保温0～10℃，搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘料，得到10.2g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率95％，异丙醇残留： 22ppm，二氯甲烷残本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备盐酸鲁拉西酮的方法，包含以下步骤：鲁拉西酮游离碱加热溶解在醇类和二氯甲烷的混合溶剂中，加入盐酸进行成盐反应；冷却析晶，过滤、烘干得到盐酸鲁拉西酮。2.如权利要求1所述制备方法，所述醇类溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇和甘油中的一种或者多种。3.如权利要求2所述制备方法，所述醇类溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇。4.如权利要求1所述制备方法，所述的使用的盐酸溶液浓度为0.3％(w/w)至饱和浓度。5.如权利要求4所述制备方法，所述的使用的盐酸溶液浓度...

【专利技术属性】
技术研发人员：张一凯，黄钧正，卢浩，郭效文，姜亚飞，高渊海，黄鲁宁，陶安平，安建国，顾虹，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：