含抗Trop2抗体-药物偶联物的制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于生物制剂领域，提供一种含抗Trop2抗体

Preparation of anti-trop2 antibody drug conjugate and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
含抗Trop2抗体
‑
药物偶联物的制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物制剂领域，涉及一种含抗体
‑
药物偶联物的制剂。

技术介绍

[0002]抗体
‑
药物偶联物(Antibody
‑
Drug Conjugates，ADC)是由抗体和药物偶联得到的具有 高度有效性和特异性的用于治疗癌症和其它病况的药物，其中抗体部分特异性结合在靶细 胞上的抗原，使得药物可发挥其对靶细胞的细胞毒性或其它治疗效果。抗Trop2抗体
‑
药物 偶联物(抗Trop2
‑
ADC)结合到Trop2受体后，抗Trop2
‑
ADC开始以受体为媒介进行内化， 之后的溶酶体降解过程使其在细胞内释放细胞毒性代谢物。细胞毒性代谢物进而杀伤肿瘤 细胞。对于ADC药物，药物的偶联本身会降低抗体的稳定性，改变其物理化学性质。
[0003]本领域对稳定的制剂依然有需求。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种在储藏过程中稳定的含抗Trop2抗体
‑
药物偶联物制剂，以解 决现有技术存在的问题。
[0005]一方面，本专利技术提供一种液体制剂，包括：抗Trop2抗体
‑
药物偶联物；还包括稳定剂、 缓冲剂和表面活性剂中的一种或多种。在一些实施方案中，所述液体制剂pH值为4～7。在 一些实施方案中，所述液体制剂pH值为4.5～6.0。在一些实施方案中，所述液体制剂pH 值为4.5～5.6。
[0006]在一些实施方案中，本专利技术提供一种液体制剂，包括：抗Trop2抗体
‑
药物偶联物，其 中所述偶联物的浓度为10mg/ml～50mg/ml；还包括稳定剂、缓冲剂和表面活性剂中的一种 或多种，所述稳定剂的浓度为20mg/ml～80mg/ml，所述缓冲剂的浓度为5mM～60mM；所述 表面活性剂的浓度为0.1mg/ml～0.5mg/ml；在一些实施方案中，所述液体制剂pH值为 4.5～6.0。
[0007]一方面，在一些实施方案中，本专利技术提供一种固体制剂，由所述液体制剂冻干而成。
[0008]一方面，在一些实施方案中，本专利技术提供一种固体制剂，包括：抗Trop2抗体
‑
药物偶 联物，其中所述偶联物的质量份数为约10份～约50份；还包括稳定剂、缓冲剂和表面活性 剂中的一种或多种；所述稳定剂的质量份数为约20份～约80份；所述缓冲剂的质量份数为 1份～10份；所述表面活性剂的质量份数为约0.1份～约0.5份。
[0009]在一些实施方案中，所述抗Trop2抗体
‑
药物偶联物包含如式Ia的化合物：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐或溶剂合物,
[0012]其中
[0013]X为氢或卤素；
[0014]Y选自氢、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基和
‑
C(＝O)R5；
[0015]R1选自H、
‑
OH、
‑
OC(＝O)R5和
‑
OR5基团；
[0016]R2为H或C1
‑
C6烷基；
[0017]R3为甲基、
‑
CH2OH或
‑
CH2OC(＝O)R6；
[0018]R4为
‑
OH或
–
SH；
[0019]R5为C1
‑
C6烷基或苄基；
[0020]R6为C1
‑
C6烷基、苯基或苄基；
[0021]R7为氢、C1
‑
C6烷基或氨基酸侧链；
[0022]R8为氢或者C1
‑
C6烷基；
[0023]n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
[0024]p为1
‑
10，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，或这些数值中的任何两个值之间的范 围(包括端点)或其中任何值；
[0025]Anti
‑
Trop2为抗Trop2抗体。
[0026]在一些实施方案中，所述抗Trop2抗体
‑
药物偶联物包含如式Ib的化合物：
[0027][0028]或其药学上可接受的盐或溶剂合物,
[0029]其中
[0030]X为氢或卤素；
[0031]Y选自氢、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基和
‑
C(＝O)R5；
[0032]R1选自H、
‑
OH、
‑
OC(＝O)R5和
‑
OR5基团；
[0033]R2为H或C1
‑
C6烷基；
[0034]R3为甲基、
‑
CH2OH或
‑
CH2OC(＝O)R6；
[0035]R4为
‑
OH或
–
SH；
[0036]R5为C1
‑
C6烷基或苄基；
[0037]R6为C1
‑
C6烷基、苯基或苄基；
[0038]R7为氢、C1
‑
C6烷基或氨基酸侧链；
[0039]R8为氢或者C1
‑
C6烷基；
[0040]p为1
‑
10，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，或这些数值中的任何两个值之间的范 围(包括端点)或其中任何值；
[0041]Anti
‑
Trop2为抗Trop2抗体。
[0042]在一些实施方案中，所述抗Trop2抗体
‑
药物偶联物包含如式Ic的化合物：
[0043][0044]或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0045]其中，p为1
‑
10，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，或这些数值中的任何两个值之 间的范围(包括端点)或其中任何值；
[0046]Anti
‑
Trop2为抗Trop2抗体。
[0047]在一些实施方案中，p为2
‑
6；在一些实施方案中，p为2
‑
3；在一些实施方案中，p约 为2.1。
[0048]在一些实施方案中，所述抗Trop2抗体的轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:3所示，重链氨基酸序列如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4所示。在一些实施方案中， 所述抗Trop2抗体表达于CHO细胞中。
[0049]在一些实施方案中，所述抗Trop2抗体为抗体A、抗体B和/或抗体C；在一些实施方 案中，所述抗Trop2抗体为抗体C。
[0050]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种液体制剂，包括：抗Trop2抗体
‑
药物偶联物，其中所述偶联物的浓度为10mg/ml～50mg/ml；还包括稳定剂、缓冲剂和表面活性剂中的一种或多种，所述稳定剂的浓度为20mg/ml～80mg/ml，所述缓冲剂的浓度为5mM～60mM；所述表面活性剂的浓度为0.1mg/ml～0.5mg/ml；优选地，所述液体制剂pH值为4～7。2.根据权利要求1所述的液体制剂，其中，所述稳定剂为海藻糖和/或蔗糖；所述缓冲剂为组氨酸缓冲剂、琥珀酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或它们的组合，优选地，所述缓冲剂为组氨酸
‑
琥珀酸缓冲剂或组氨酸
‑
柠檬酸缓冲剂；所述表面活性剂为吐温20或吐温80。3.根据权利要求2所述的液体制剂，其中，所述液体制剂包括，25mg/ml的抗Trop2抗体
‑
药物偶联物，1.18mg/ml的琥珀酸，2.1mg/ml的盐酸组氨酸，158mM的海藻糖，0.3mg/ml的吐温80，用氢氧化钠调pH至4.6
‑
5.2。4.根据权利要求2所述的液体制剂，其中，所述液体制剂包括，25mg/ml的抗Trop2抗体
‑
药物偶联物，1.18mg/ml的琥珀酸，2.1mg/ml盐酸组氨酸一水合物，158mM的海藻糖，0.3mg/ml的吐温80，用氢氧化钠调pH至4.6
‑
5.2。5.根据权利要求2所述的液体制剂，其中，所述液体制剂包括，25mg/ml的抗Trop2抗体
‑
药物偶联物，10mM的琥珀酸，10mM的盐酸组氨酸，158mM的海藻糖，0.3mg/ml的吐温80，用氢氧化钠调pH至4.6
‑
5.2。6.一种固体制剂，由权利要求1～5任一项所述的液体制剂冻干获得。7.一种固体制剂，包括：抗Trop2抗体
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药物偶联物，其中所述偶联物的质量份数为10份～50份，优选20份～30份，更优选23～27份；还包括稳定剂、缓冲剂和表面活性剂中的一种或多种；所述稳定剂的质量份数为20份～80份，优选40份～80份，更优选50份～70份；所述缓冲剂的质量份数为1份～10份，优选3份～7份，更优选3份～4份；所述表面活性剂的质量份数为0.1份～0.5份，优选0.2～0.4份，更优选0.25份～0.35份。8.根据权利要求7所述的固体制剂，其中，所述稳定剂为海藻糖和/或蔗糖或其水合物；所述缓冲剂为组氨酸缓冲剂、琥珀酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或它们的组合，优选地，所述缓冲剂为组氨酸
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琥珀酸缓冲剂或组氨酸
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柠檬酸缓冲剂；所述表面活性剂为吐温20或吐温80。9.根据权利要求8所述的固体制剂，其中，所述固体制剂包括：以质量份数计，25份抗Trop2抗体
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药物偶联物，54份海藻糖，1.18份的琥珀酸和2.1份的盐酸组氨酸和0.3份吐温80。10.根据权利要求8所述的固体制剂，其中，所述固体制剂包括：以质量份数计，25份抗Trop2抗体
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药物偶联物，60份海藻糖二水合物，1.18份的琥珀酸和2.1份的盐酸组氨酸一水合物和0.3份吐温80。11.一种复溶制剂，通过用药学上可接受的溶剂对权利要求6～10中任一项所述的固体制剂进行重构获得。12.权利要求1～5任一项所述的液体制剂、权利要求6～10任一项所述的固体制剂或权利要求11所述的复溶制剂在制备用于预防和/或治疗Trop2阳性疾病的药物中的应用。13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述Trop2阳性疾病选自三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴用，陈燕宇，杨依丽，刘翠华，汤伟佳，李胜峰，
申请(专利权)人：百奥泰生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：