一种免疫抑制剂单克隆抗体的制剂制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体公开了一种免疫抑制剂单克隆抗体的制剂，本发明专利技术提供的制剂包括抗CD20单克隆抗体、聚维酮K30、桔酸丙酯和药学上可接受的辅料等，本发明专利技术所提供的抗体稳定性更好，单克隆抗体具有较低的聚集体，蛋白存放时间得到有效延长。白存放时间得到有效延长。

【技术实现步骤摘要】
一种免疫抑制剂单克隆抗体的制剂


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及到一种免疫抑制剂单克隆抗体的制剂。

技术介绍

[0002]CD20是一种免疫抑制性受体，也称为B-淋巴细胞限制型分化抗原或Bp35，位于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞上。CD20在正常B细胞和恶性B细胞都存在，特别的是，其在多于90％的B细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)中表达，而未在造血干细胞、原B细胞、正常血浆细胞或其它正常组织中表达，因此抗CD20可作为B淋巴细胞瘤治疗的一个很好的治疗靶点。以CD20为靶点的单克隆抗体，简称抗CD20单克隆抗体。据报道抗CD20单克隆抗体主要经三种机制杀伤源于B细胞的肿瘤：抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)；补体依赖的细胞毒作用(CDC)；抗体与CD20分子结合引起的细胞生长抑制、细胞周期改变及凋亡等直接效应。自1997年第一个抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab，商品名美罗华)批准上市至今，该类药物发展迅速；现以CD20为靶点的抗体药物可分为三代：第一代利妥昔、替伊莫单抗，鼠源或者嵌合单抗；第二代的奥法木是人源化单抗；第三代的阿妥珠单抗。
[0003]单克隆抗体等蛋白大分子相比小分子化学药物来说，分子量大且结构复杂，因此其制剂面临着一些问题如蛋白的水解、氧化等化学不稳定性和变性、聚集、沉淀及吸附等物理不稳定性。以液体制剂形式存在的蛋白药物易发生上述的理化反应，从而失去活性；此外，液体制剂在长途运输过程中，会因剧烈震荡导致蛋白变性、失活。而冻干制剂在使用前需要复溶，操作繁琐，且成本较高，所以在产品稳定的条件下，液体制剂成为首选，例如目前已上市的抗CD20单克隆抗体药物包括利妥昔、奥法木、obinutuzumab等均为液体制剂。液体制剂的成分主要有一定pH条件的缓冲液体系、一定浓度的单克隆抗体、稳定剂和增溶剂，鉴于液体制剂的优势及存在的问题，需要系统的筛选制剂组分及含量以最大程度的维持抗体的稳定性。
[0004]专利CN102686216A和CN104399075A中公开了抗CD20单克隆抗体液体制剂，所用辅料多、操作复杂，且含至少一种透明质酸酶，需低温保存。本专利技术相比于上述专利中的液体制剂，所用的辅料更少、操作更简单、成本更低，更适合于本专利技术中的抗CD20单克隆抗体的长期稳定保存。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种稳定的抗CD20单克隆抗体的液体制剂，其在生产、储存期间是稳定的，并且辅料更少、操作简单、给药方便。
[0006]本专利技术提供一种适用于静脉给药的液体制剂，显著改善抗CD20单克隆抗体的稳定性，使其在储存期间能保持稳定、具有较低的聚体及片段化。本专利技术中适用于静脉注射的抗CD20单克隆抗体的液体制剂能够有效的运用于肿瘤治疗中。
[0007]本专利技术具体技术方案为：
[0008]一种免疫抑制剂单克隆抗体的制剂，含有抗CD20单克隆抗体、聚维酮K30、桔酸丙
酯和药学上可接受的辅料。
[0009]其中抗CD20单克隆抗体、聚维酮K30和桔酸丙酯的比例为40-70∶1-10∶1-5。
[0010]其中，所述的药学上可接受的辅料包括赋型剂、增溶剂和缓冲剂。
[0011]其中，所述的赋型剂为海藻糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇。
[0012]其中，所述增溶剂为聚山梨酯20或聚山梨酯80。
[0013]其中，所述的缓冲剂为L-组氨酸-盐酸缓冲体系。
[0014]本专利技术通过缓冲体系调节液体制剂的pH为5.5-6.5。
[0015]进一步地，所述的抗CD20单克隆抗体的液体制剂包括以下组分：
[0016](1)40-70mg/mL的抗CD20单克隆抗体，
[0017](2)100-250mM赋型剂，
[0018](3)1-10mg/mL聚维酮K30，
[0019](4)1-5mg/mL桔酸丙酯，
[0020](5)0.1-0.5mg/mL增溶剂，
[0021](6)10-50mM缓冲剂，
[0022]其中所述制剂的pH为5.5-6.5。
[0023]更优选地，所述的抗CD20单克隆抗体的液体制剂包括以下组分：
[0024](1)50mg/mL的抗CD20单克隆抗体，
[0025](2)150-250mM赋型剂，
[0026](3)1-8mg/mL聚维酮K30，
[0027](4)1-3mg/mL桔酸丙酯，
[0028](5)0.1-0.3mg/mL增溶剂，
[0029](6)10-20mM缓冲剂，
[0030]其中所述制剂的pH为5.5-6.5。
[0031]在一个优选的实施方式中，所述抗CD20抗体药物液体制剂包含如下组分：
[0032](1)50mg/mL抗CD20抗体，
[0033](2)200mM赋形剂，
[0034](3)5mg/mL聚维酮K30，
[0035](4)2mg/mL桔酸丙酯，
[0036](5)0.2mg/mL增溶剂，
[0037](6)20mM缓冲剂，
[0038]其中所述制剂的pH为6.0。
[0039]所述抗CD20单克隆抗体液体制剂采用如下工艺制备：
[0040]称取处方量的缓冲剂，加入注射用水溶解，调节pH，将抗CD20单克隆抗体原液超滤换液至缓冲液中，再加入处方量的聚维酮K30、桔酸丙酯、赋形剂和增溶剂，溶解并混合均匀即得。
[0041]进一步地，所述抗CD20单克隆抗体液体制剂采用如下工艺制备：
[0042]称取处方量的缓冲剂，加入注射用水溶解，调节pH5.5-6.5，将抗CD20单克隆抗体原液超滤换液至L-组氨酸-盐酸缓冲液中，然后加入处方量的聚维酮K30、桔酸丙酯、赋形剂和增溶剂，溶解并混合均匀，再用缓冲体系调节抗CD20单克隆抗体浓度为40～70mg/mL，用
0.22μm滤膜过滤除菌，罐装入西林瓶即得。
[0043]保持抗体的活性主要是保持抗体蛋白空间结构的稳定。本专利技术中加入聚维酮K30和赋型剂，包围在抗体周围，使大分子物质的运动受阻，维持抗体分子的空间结构，阻止抗体分子的沉淀，从而增加抗体稳定性。海藻糖自身性质非常稳定，且在高温、高渗透压及干燥失水等条件下，对多种生物活性物质具有保护作用，有效地保护蛋白分子不变性失活，从成本和稳定性效果考虑，赋型剂优选海藻糖。本专利技术中加入增溶剂，增溶是指难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。聚山梨酯20或80为非离子表面活性剂，表面活性剂之所以能增加难溶性药物的溶解度，一般认为是由于它能在水中形成胶团的结果。聚山梨酯20或80在一定剂量范围内能减少制剂中抗体的聚集、颗粒在制剂中的形成及吸附，优选0.01％-0.03％(W/V)的聚山梨酯20。
[0044]本专利技术不限制抗CD20单克隆抗体的来源，可参照现有技术的或本领域公知的方法制备，验证明采用本专利技术的技术方案均可使得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种单克隆抗体的制剂，其特征在于，所述制剂包括抗CD20单克隆抗体、聚维酮K30、桔酸丙酯和药学上可接受的辅料。2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗CD20单克隆抗体、聚维酮K30和桔酸丙酯的比例为40-70∶1-10∶1-5。3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括赋型剂、增溶剂和缓冲剂。4.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述赋型剂为海藻糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇。5.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述增溶剂为聚山梨酯20或聚山梨酯80。6.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述缓冲剂为L-组氨酸-盐酸缓冲体系。7.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，使用缓冲剂调节制剂pH为5.5-6.5。8.如权利要求1-7任一项所述的制剂，其特征在于，包括以下组分：40-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵丽丽，赵青松，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：