一种羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺，包括：以麦芽糊精为起始反应原料，经次氯酸钠氧化后生成羧基麦芽糊精，再与三氯化铁溶液络合得羧基麦芽糖铁溶液；羧基麦芽糖铁溶液加入无水乙醇后析出羧基麦芽糖铁，过滤；滤饼无需干燥，直接加水溶解，调节pH至5.0～7.0；补水至铁含量为48～52mg/mL；过滤、灌装、灭菌。本发明专利技术方法的产品的关键指标与原研一致，但从羧基麦芽糖铁的合成到注射剂的完成为连续工艺，中间避免了物料精制、干燥、包装等工序，且除羧基麦芽糖铁从其水溶液中析出要用到乙醇外，不涉及其它有机溶剂，因此，节约了大量的溶剂和能源，经济性很好，且工艺在生产中也易实现，有较高的实用性。有较高的实用性。

【技术实现步骤摘要】
一种羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺


[0001]本专利技术属于药物合成及制剂工艺领域，涉及一种羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺。

技术介绍

[0002]目前，全世界约有20亿人患贫血，从临床统计来看，其中90％以上是缺铁性贫血；也就是说10个贫血患者中就有9个是缺铁性贫血患者。缺铁性贫血是一种常见的营养性疾病，是由于体内铁的储存不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血。
[0003]治疗缺铁性贫血，以口服或注射铁剂最为常用。口服补铁因有效、价廉且安全，现在常作为缺铁性贫血的首选药物，在国内仍然以口服补铁为主。但口服铁剂常有明显的胃肠道不适症状，有患者因不耐受而中断治疗，此外，其还受食物成份的干扰以及体内铁储备的影响，尤其是在许多慢性疾病和肿瘤患者中，体内炎性细胞介质增多，炎症介质能诱导肝脏合成铁调节蛋白，后者下调胃肠道及体内贮铁细胞表面膜铁转运蛋白的表达，从而影响铁的吸收和利用，此时口服铁剂效果往往很差或根本无效。此外，在胃肠道疾病中，需要快速恢复铁贮备而口服不足以补充人体需要时，对口服铁剂不能耐受、不能依从等情况下均须应用静脉补铁。
[0004]目前，世界上供临床应用的常用静脉铁剂包括右旋糖酐铁、复合葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁、异麦芽糖酐铁1000、Ferumoxytol和羧基麦芽糖铁。羧基麦芽糖铁是一种新型治疗或预防治疗缺铁性贫血的药物，它是一种与羧基麦芽糖复合的胶体铁(III)氢氧化物，是一种释放铁的糖聚物，其化学名称为多核铁(III)氢氧化物4(R)-[聚-(1
→
4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基]-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基己酸复合物，分子式：[FeOx(OH)y(H2O)z]n[{(C6H10O5)m(C6H12O7)}l]k，其中n≈103，m≈8，l≈11，k≈4(l代表配体的平均支化度)相对分子量：约为150000Da。
[0005]羧基麦芽糖铁注射液中铁以稳定的三价铁态与碳水化合物聚合物络合以释放可利用铁至体内铁转运和贮存蛋白(铁蛋白和转铁蛋白)，是一种新型的多糖类静脉注射铁剂。羧基麦芽糖铁由维福医药研制，于2007年首先在德国上市，次年5月在英国上市，商品名Ferinject，用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。截止到2014年底，羧基麦芽糖铁注射液已在包括众多欧洲国家及美国、澳大利亚、阿根廷、韩国、新加坡在内的全球63个国家注册，在其中54个国家上市，但在我国目前还未上市。在缺铁性贫血治疗方面，羧基麦芽糖铁疗效优于蔗糖铁，成本更有优势，耐受性良好。羧基麦芽糖铁注射液可以在15min内快速输入500～1500mg Fe，目前批准的最大单次剂量是1000mg Fe。羧基麦芽糖铁注射液满足了临床对大剂量快速给药铁剂的需求，成为新型静脉铁剂的代表药物。
[0006]目前已上市的羧基麦芽糖铁注射液主要有两种规格(100mg/2mL、500mg/10mL，按铁含量计)，它们的铁含量均为50mg/mL。
[0007]羧基麦芽糖铁原料及制剂的生产一般是独立的。原料的生产过程中一般要对物料进行精制、干燥、包装等工序。这些工序如精制、干燥都会对羧基麦芽糖铁的分子量产生影
响，且要消耗大量的溶剂和能源，经济性较差。
[0008]尚未见羧基麦芽糖铁从合成到注射剂连续生产工艺的相关报道。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种从羧基麦芽糖铁的合成到注射剂的连续生产工艺。
[0010]本专利技术的目的可通过如下技术方案实现：
[0011]一种羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺，以麦芽糊精为起始反应原料，从羧基麦芽糖铁的合成到注射剂的完成为连续工艺。
[0012]所述的羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺，包括：以麦芽糊精为起始反应原料，经次氯酸钠氧化后生成羧基麦芽糊精，再与三氯化铁溶液络合得羧基麦芽糖铁溶液；羧基麦芽糖铁溶液加入无水乙醇后析出羧基麦芽糖铁，过滤；滤饼无需干燥，直接加注射用水溶解，调节pH至5.0～7.0；补水至铁含量为48～52mg/mL；0.22μm滤膜过滤、灌装、灭菌。
[0013]专利技术人研究发现：在三氯化铁溶液与羧基麦芽糖糊精溶液络合反应体系中，固定碳酸钠与三氯化铁的比例、碳酸钠溶液的浓度、三氯化铁溶液的浓度，羧基麦芽糖铁的分子量只与整个过程中匀速加入碳酸钠溶液的时间，而和反应体系中物料的量无关，通过控制碳酸钠溶液的加入速度，可以得到特定分子量及分子量分布系数的羧基麦芽糖铁。终产物羧基麦芽糖铁的分子量和碳酸钠溶液的加入时间呈相关性，与反应物的量无关。本专利技术所述的羧基麦芽糖铁溶液中的制备方法为：麦芽糊精用其重量1～2倍量水溶解，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入麦芽糊精重量0.8～1倍量的10％次氯酸钠溶液，得羧基麦芽糊精溶液；按照三氯化铁六水合物和麦芽糊精的质量比为1:2.2、三氯化铁六水合物和碳酸钠的质量比为2:1～3:1称取三氯化铁六水合物、碳酸钠，分别配制浓度为70～80％w/w的三氯化铁溶液、浓度为20～35％w/w碳酸钠溶液；羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液先混合，搅拌，控温50～70℃，设定流速，在1.0小时匀速滴加碳酸钠溶液；再依次进行碱固化、酸固化和高温固化，得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液。
[0014]所述的碱固化为：30％氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为10.0～12.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时。
[0015]所述的酸固化为：20％盐酸调节溶液的pH值为5.0～6.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时。
[0016]所述的高温固化为：90～100℃搅拌0.5小时。
[0017]羧基麦芽糖铁的合成反应以水为溶媒，往羧基麦芽糖铁溶液加入无水乙醇，无水乙醇与麦芽糊精原料的质量比为1.5:1～1.7:1，优选为1.6:1，羧基麦芽糖铁在乙醇液中析出后，大量的无机小分子杂质存留在溶液中，通过过滤极易除去。
[0018]本专利技术采用可接受的pH调节剂如盐酸或氢氧化钠调节羧基麦芽糖铁溶液的pH至5.0～7.0。
[0019]本专利技术的有益效果：
[0020]本专利技术结合实际的生产，固定反应体系的原料配比、物料浓度、pH值、温度等，控制碳酸钠溶液的匀速加入反应体系(即匀速滴加时间的长短)，最终羧基麦芽糖铁的分子量没有明显差异，且与原研制剂相比一致。
[0021]本专利技术方法的产品的关键指标与原研一致，但从羧基麦芽糖铁的合成到注射剂的
完成为连续工艺，中间避免了物料精制、干燥、包装等工序，且除羧基麦芽糖铁从其水溶液中析出要用到乙醇外，不涉及其它有机溶剂，因此，节约了大量的溶剂和能源，经济性很好，且工艺在生产中也易实现，有较高的实用性。
具体实施方式
[0022]下面通过具体实施方式对本专利技术的技术方案作进一步说明。
[0023]实施例1
[0024]麦芽糊精100g，加水200mL搅拌溶解；加30％氢氧化钠溶液调节麦芽糊精水溶液的pH值为9.0～11.0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺，其特征在于以麦芽糊精为起始反应原料，从羧基麦芽糖铁的合成到注射剂的完成为连续工艺。2.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺，特征在于包括：以麦芽糊精为起始反应原料，经次氯酸钠氧化后生成羧基麦芽糊精，再与三氯化铁溶液络合得羧基麦芽糖铁溶液；羧基麦芽糖铁溶液加入无水乙醇后析出羧基麦芽糖铁，过滤；滤饼无需干燥，直接加水溶解，调节pH至5.0～7.0；补水至铁含量为48～52mg/mL；过滤、灌装、灭菌。3.根据权利要求1或2所述的羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺，特征在于所述的羧基麦芽糖铁的合成为：麦芽糊精用其重量1～2倍量水溶解，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入麦芽糊精重量0.8～1倍量的10％次氯酸钠溶液，得羧基麦芽糊精溶液；按照三氯化铁六水合物和麦芽糊精的质量比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：万辉，黄春玉，袁铎，李剑，徐向阳，谢俊，
申请(专利权)人：金陵药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：