一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法，所述盐酸氨溴索注射液包括盐酸氨溴索75mg，pH缓冲对16

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，特别涉及一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸氨溴索，Ambroxol Hydrochloride，化学名：反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式：C13H18Br2N2O
·
HCl，分子量：414.57。盐酸氨溴索是新一代黏痰溶解剂，最早于20世纪80年代初在德国上市，能够促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动，减少粘液的滞留，可显著促进排痰，改善呼吸状况，疗效确切，毒副作用较小，现已被广泛应用于临床，先后在意大利、瑞士、阿根廷、日本、法国、西班牙、新加坡、泰国等多国上市。
[0003]国内于1991年批准进口，是目前临床上已知祛痰药中作用最强的，已被用作呼吸系统祛痰首选药物。据医药魔方IPM数据统计，2018年7月～2019年7月氨溴索在国内医院市场约有31亿元的市场规模。盐酸氨溴索注射液适用于口服不方便的患者，且降低了用药后的胃肠道的副反应，约占市场份额的92％；在临床上主要用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病的祛痰治疗。
[0004]盐酸氨溴索注射液在制备过程中如遇氧化或碱性条件，易游离出氨溴索；在高温灭菌、遇光和长期放置易降解，出现含量下降、有关物质增加，甚至不合格等情况，从而影响到产品的安全性，也在不断改进。
[0005]申请号201010611335.9的中国专利，公开了一种盐酸氨溴索葡萄糖注射液及其制备方法，该注射液由盐酸氨溴索、葡萄糖、活性炭及注射用水组成；取50％的注射用水煮沸，加入葡萄糖溶解，再加入活性炭吸附，脱炭；随即充入氮气，再加入盐酸氨溴索溶解，补入余下注射用水，后降温至40
‑
50℃，经0.22μm滤膜过滤、灌装。该专利技术存在如下不足：需要对注射用水煮沸、长时间通入氮气，成本高；同时处方中不含抗氧剂，贮存过程中稳定性较差。
[0006]申请号201110048193.4的中国专利，公开了注射级盐酸氨溴索的精制方法和产品及其注射液，取纯度99％以上的盐酸氨溴索，以1:5.5
‑
9.2加入70.2
‑
88％乙醇水溶液，加热回流溶解，冷却结晶析出；取注射用水加热至40
‑
50℃，搅拌加入精制的盐酸氨溴索、氯化钠、溶解、调pH4.8
‑
5.1，加水至全量；加0.1％活性炭搅拌、过滤，再精滤、灌装。该专利技术存在如下不足：对盐酸氨溴索的初始纯度要求高，溶解速度慢，耗时长，且注射液的光照下稳定性较差。
[0007]申请号201710574847.4的中国专利，公开了一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法，所述盐酸氨溴索注射液每支含有：盐酸氨溴索15mg，抗坏血酸2
‑
4mg，磷酸氢二钠7
‑
10mg，氯化钠15
‑
30mg，谷胱甘肽1.5
‑
3mg，焦亚硫酸钠0.5
‑
0.8mg，注射用水加至2ml。该专利技术存在如下不足：组方复杂，辅料用量大且含有焦亚硫酸钠成分，易引起不良反应；同时通过焦亚硫酸钠和谷胱甘肽清除注射用水中的残氧产生的氧化物，使最终产品的安全性难以保证。
[0008]申请号202011191218.1中国专利，公开了一种稳定的盐酸氨溴索注射液，包括：盐
酸氨溴索7.5g/L，磷酸氢二钠1.8～2.2g/L，枸橼酸0.6～1.8g/L，氨基酸抗氧化剂0.1～0.3g/L，依地酸盐0.05～0.1g/L；将磷酸氢二钠、枸橼酸、氨基酸抗氧化剂和依地酸盐加入水中完全溶解，再加入盐酸氨溴索完全溶解，然后调节渗透压至等渗，定容，过滤，充氮灌封，灭菌。该专利技术存在如下不足：对原料盐酸氨溴索的质量要求极高，使用的依地酸盐容易引起不良反应；同时氨基酸抗氧化剂与残氧反应，使产品的质量不易控制。
[0009]因此，制备一种有关物质含量低、稳定性高、安全性高、组方简单的盐酸氨溴索注射液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。

技术实现思路

[0010]有鉴于此，本专利技术旨在提出一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法，以克服现有技术的不足，提供一种稳定性高，尤其是光照条件下的稳定性，杂质少、成本低的盐酸氨溴索注射液。
[0011]为达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0012]一种盐酸氨溴索注射液，包括盐酸氨溴索75mg，pH缓冲对16
‑
30mg，稳定剂0.8
‑
6.2mg、渗透压调节剂80
‑
84mg，注射用水加至10ml，注射液pH值为4.8
‑
5.2。
[0013]优选的，所述pH缓冲对是由弱酸与强碱弱酸根的盐组成的酸碱缓冲对，占溶液总量的0.16
‑
0.3％，可以是枸橼酸
‑
磷酸氢二钠、枸橼酸
‑
枸橼酸钠、磷酸
‑
磷酸氢二钠中的任意一种或几种。优选的，所述弱酸含量为4
‑
12mg/10ml，所述强碱弱酸根的盐含量为12
‑
18mg/10ml。优选的，所述pH缓冲对为枸橼酸
‑
磷酸氢二钠。
[0014]优选的，所述稳定剂包括L
‑
脯氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸中的任意一种。
[0015]优选的，所述稳定剂包括L
‑
脯氨酸、谷胱甘肽，所述L
‑
脯氨酸含量为0.8
‑
1.2mg/10ml、谷胱甘肽含量为1.5
‑
5.0mg/10ml。
[0016]更优选的，所述稳定剂由L
‑
脯氨酸、谷胱甘肽、壳聚糖亚硒酸酯组成，其中L
‑
脯氨酸：谷胱甘肽：壳聚糖亚硒酸酯＝(8
‑
12)：20：15。优选的，所述壳聚糖亚硒酸酯采用下述方法制备：S31、称取0.5g壳聚糖，加1.2％(W/V)硝酸溶100ml、300rpm搅拌10min，静置10h；反应中进行氮气保护；S32、超声下加入1.1g氯化钡和0.3g亚硒酸，升温至70℃反应20min，降至室温；优选的，所述超声条件为：功率5.5kW，频率为25kHz；S33、减压抽滤，滤液搅拌滴加1.5mol/L的硫酸20ml，静置5min，30℃、4000rpm离心10min；S34、取上清液调pH至6～7后进行超滤，用纯化水置换15
‑
30倍体积至2％(M/M)抗坏血酸溶液检测无红色出现，减压浓缩(50℃、0.06Mpa)至原体积的1/10，在加入0.8倍(v/v)乙醇沉淀，静置3h后离心，沉淀物冻干即得。优选的，所述冻干条件为
‑
50℃、0.01MPa。
[0017]优选的，所述渗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸氨溴索注射液，其特征在于，包括盐酸氨溴索75mg，pH缓冲对16
‑
30mg，稳定剂0.8
‑
6.2mg、渗透压调节剂80
‑
84mg，注射用水加至10ml，注射液pH值为4.8
‑
5.2。2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索注射液，其特征在于，所述pH缓冲对是由弱酸与强碱弱酸根的盐组成的酸碱缓冲对，其中所述弱酸含量为4
‑
12mg/10ml，所述强碱弱酸根的盐含量为12
‑
18mg/10ml。3.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索注射液，其特征在于，所述稳定剂包括L
‑
脯氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸中的任意一种。4.根据权利要求3所述的盐酸氨溴索注射液，其特征在于，所述稳定剂包括L
‑
脯氨酸、谷胱甘肽，所述L
‑
脯氨酸含量为0.8
‑
1.2mg/10ml、谷胱甘肽含量为1.5
‑
5.0mg/10ml。5.一种盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取45
‑
90％的注射用水，加入配方量的pH缓冲对，搅拌10
‑
30min使之完全溶解，控制pH为4.8
‑
5.2；(2)再加入配方量盐酸氨溴索，搅拌溶解；再加入处方量稳定剂、渗透压调节剂和剩余注射用水，搅拌10
‑
40min；(3)经过0...

【专利技术属性】
技术研发人员：黎翩，蔡翔，余帮海，蔡华，李平，冯廷松，皮培培，蔡和霖，方贤贵，张显强，
申请(专利权)人：湖北朗天新特药有限公司，
类型：发明
国别省市：