CSF-1R抗体制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定的液体药物制剂，所述液体药物制剂包含40mg/mL至200mg/mL抗CSF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CSF
‑
1R抗体制剂


[0001]本专利技术涉及抗CSF
‑
1R的抗体分子的制剂、制备所述制剂的方法以及该制剂的用途。

技术介绍

[0002]人CSF
‑
1受体(CSF
‑
1R；集落刺激因子1受体；别名：M
‑
CSF受体；巨噬细胞集落刺激因子1受体，Fms原癌基因，c
‑
fms，SEQ ID NO：13)自1986年起为人们所知(Coussens，L.，等人，Nature 320(1986)277
‑
280)。CSF
‑
1R是CSF
‑
1(集落刺激因子1，也称为M
‑
CSF，巨噬细胞集落刺激因子)的受体，并且介导该细胞因子的生物学效应(Sherr，C.J.等人，Cell 41(1985)665
‑
676)。Roussel，M.F.等人(Nature 325(1987)549
‑
552)首次报道了集落刺激因子
‑
1受体(CSF
‑
1R)(也称为c
‑
fms)的克隆。该论文表明，CSF
‑
1R具有转化潜能，具体取决于蛋白质C端尾部的变化，包括与Cbl结合的抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，从而调节受体的下调(Lee，P.S.等人，Embo J.18(1999)3616
‑
3628)。研究人员还鉴定出称为白细胞介素
>‑
34(IL
‑
34)的CSF
‑
1R的第二种配体(Lin，H.等人，Science 320(2008)807
‑
811)。
[0003]集落刺激因子1(CSF
‑
1)及其受体CSF
‑
1R调节巨噬细胞及其前体的迁移、分化和存活。CSF
‑
1R是生长因子受体的受体蛋白酪氨酸激酶(rPTK)家族的成员，其中包括多种已知的原癌基因。软组织的弥漫型腱鞘巨细胞肿瘤(TGCT)(又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎[PVNS])是一种罕见的影响大关节的增生性疾病，其特征在于CSF
‑
1的过表达。在大多数TGCT患者中，涉及CSF
‑
1编码基因的染色体易位导致滑膜内层细胞过表达该细胞因子。这导致表达CSF
‑
1R的细胞的大量募集，这些细胞主要是形成主体肿瘤性肿块的非恶性单核和多核细胞。边缘切除或完全滑膜切除术仍然是TGCT的治疗选择，但是由于局部破坏性和复发性肿瘤的生长，该病症有时需要进行肢体切除手术。Emactuzumab是抗CSF
‑
1R的抗体，已被证明可成功治疗该罕见病(Cassier，P.等人，Lancet Oncol.16(2015)949
‑
956)。
[0004]CSF
‑
1R信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞向巨噬细胞谱系(包括破骨细胞)的分化、增殖、迁移和存活。CSF
‑
1R的活化由其配体CSF
‑
1(M
‑
CSF)和IL
‑
34介导。CSF
‑
1(M
‑
CSF)与CSF
‑
1R的结合通过酪氨酸磷酸化诱导同型二聚体的形成和激酶的活化(Li，W.等人，EMBO Journal.10(1991)277
‑
288；Stanley，E.R.等人，Mol.Reprod.Dev.46(1997)4
‑
10)。
[0005]生物活性同型二聚体CSF
‑
1在CSF
‑
1受体(CSF
‑
1R
‑
ECD)的细胞外结构域的亚结构域D1至D3内与CSF
‑
1R结合。CSF
‑
1R
‑
ECD包含五个免疫球蛋白样亚结构域(指定为D1至D5)。细胞外结构域(CSF
‑
1R
‑
ECD)的亚结构域D4至D5不参与CSF
‑
1结合(Wang，Z.等人，Molecular and Cellular Biology 13(1993)5348
‑
5359)。亚结构域D4参与二聚化(Yeung，Y
‑
G.等人，Molecular&Cellular Proteomics 2(2003)1143
‑
1155；Pixley，F.J.等人，Trends Cell Biol 14(2004)628
‑
638)。WO 2011/070024 A1中描述了与SEQ ID NO：11的人CSF
‑
1R片段delD4(一种人CSF
‑
1R片段，其中缺失人CSF
‑
1R
‑
ECD的D4亚结构域)结合的抗体。这些抗体通过其位于D4和D5内的表位阻断受体二聚化界面，因此是唯一的。其中一种抗体是
Emactuzumab或RG7155。该抗体的CDR和VH/VL序列如本文所公开。
[0006]抗体分子作为蛋白质药物组的一部分，非常容易受到物理和化学降解的影响。化学降解包括涉及通过键形成或裂解来修饰蛋白质以得到新化学实体的任何过程。已知多种化学反应影响蛋白质。这些反应可能涉及水解(包括肽键的裂解)以及脱酰胺、异构化、氧化和分解。物理降解是指较高阶结构的变化，并且包括变性、表面吸附、聚集和沉淀。蛋白质稳定性受蛋白质本身的特征(例如氨基酸序列、糖基化模式)以及外部影响因素(诸如温度、溶剂pH、赋形剂、界面或剪切速率)的影响。因此，确定最佳制剂条件对于保护蛋白质在生产、储存和施用过程中免于发生降解反应很重要。(Manning，M.C.等人(1989)，
″
Stability of protein pharmaceuticals
″
，Pharm Res 6(11)，903
‑
918；Zheng，J.Y.，Janis，L.J.(2005)，
″
Influence of pH，buffer species，and storage temperature on physicochemical stability of a humanized monoclonal antibody LA298
″
，Int.J.Pharmaceutics 308，46
‑
51)。当制剂中应包含高浓度抗体时，特别难以获得稳定的治疗抗体液体制剂。
[0007]因此，本专利技术的一个目的是提供一种抗CSF
‑
1R抗体的稳定制剂，其中需要尽可能少的赋形剂，能够实现所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物制剂，其包含：40mg/mL至200mg/mL抗CSF
‑
1R的抗体；0.01％(w/v)至0.1％(w/v)表面活性剂；5mM至100mM缓冲剂；10mM至500mM至少一种稳定剂；pH值在4.5至7.0的范围内。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述抗CSF
‑
1R的抗体包含：重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:1的重链CDR1(CDR
‑
H1)、SEQ ID NO:2的CDR
‑
H2和SEQ ID NO:3的CDR
‑
H3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:4的轻链CDR1(CDR
‑
L1)、SEQ ID NO:5的CDR
‑
L2和SEQ ID NO:6的CDR
‑
L3。3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中所述抗CSF
‑
1R的抗体包含：重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述抗CSF
‑
1R的抗体的浓度在40mg/mL至100mg/mL的范围内，特别是50mg/mL。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其中所述聚山梨酯以在0.01％(w/v)至0.1％(w/v)范围内、特别是0.04％(w/v)的浓度存在。7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲剂为组氨酸缓冲液，特别是组氨酸氯化物缓冲液。8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲剂的浓度在10mM至30mM的范围内，特别是20mM。9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的pH在5.0至6.5的范围内，特别是6.0。10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物制剂，其中所述至少一种稳定剂选自由盐、糖和氨基酸组成的组。11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述至少一种稳定剂为糖，特别是蔗糖。12.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：