包含对乙酰氨基酚和布洛芬的水性制剂制造技术

本发明专利技术涉及pH 6.3

【技术实现步骤摘要】
包含对乙酰氨基酚和布洛芬的水性制剂
[0001]本申请是申请日为2015年7月17日、申请人为海罗利斯制药股份公司、专利技术名称为“包含对乙酰氨基酚和布洛芬的水性制剂”的中国专利申请201580048136.2的分案申请。


[0002]本专利技术涉及用于制备组合了布洛芬和对乙酰氨基酚的稳定水性制剂的方法，利用所述方法获得的组合物，以及其作为特别是用于静脉内注射或者输注的药物的用途。
[0003]对于在期望利用用于注射给药、特别是静脉内注射或输注的、组合了布洛芬和对乙酰氨基酚的稳定液体药物制剂的医院中使用，本专利技术特别有用。

技术介绍

[0004]布洛芬是已知的具有镇痛、解热作用的非甾体类抗炎药物。其化学名称为2
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(对
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异丁基苯基)丙酸。其适用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗、轻度到中度疼痛的治疗以及原发性痛经的治疗。
[0005]布洛芬很难溶于水。因此，难以开发例如口服液体或者注射液体等剂型。改善水溶性的方法是使用水溶性络合物和制备布洛芬盐如钠盐或与氨基酸的盐。
[0006]对乙酰氨基酚(paracetamol)，也称为醋氨酚(acetaminophen)，是已知的非阿片、非水杨酸类镇痛、解热药物。其化学名称是N
‑
(4
‑
羟苯基)乙酰胺。其暂时缓解伴随烧心或酸性物质摄入的轻微隐疼(aches)和疼痛(pain)和与这些症状相关的胃部不适。
[0007]已知对乙酰氨基酚在水溶液中易于经历水解。对乙酰氨基酚水解后形成对
‑
氨基苯酚，其自身能降解成醌亚胺，这描述于例如J.E.Fairbrother的出版物中：J.E.Fairbrother,“Acetaminophen”in Analytical Profiles of Drug Substances,1974,第3卷,第1
‑
109页。对乙酰氨基酚的降解速率随着温度和光的增加而增加。在pH大约为6时，该速率最小(K.T.Koshy等人,1961,J.Pharm.Sci.50,第116
‑
118页)。对乙酰氨基酚易于氧化也是已知的。因此，其在水溶液中的稳定性需要使用抗氧化剂和/或从水溶液中除去氧。由于一些抗氧化剂的毒性和/或除去易于溶于水的氧的复杂性，这对开发静脉内注射制剂造成了额外的限制。取决于所用的技术，除去氧可能需要相当多的时间。另一弊端是氧化产物导致有色产物的形成，从而使得水溶液不适合治疗应用。
[0008]仅仅使用布洛芬伴随许多副作用，如皮疹、耳鸣、头疼、眩晕、困倦、腹痛、恶心、腹泻、便秘以及烧心。所述副作用可导致患者不适，并可致使药物追踪不良。已知的方法是和与布洛芬互补的其他活性成分组合，优选允许较低剂量布洛芬的其他活性成分。
[0009]本领域需要组合了布洛芬和对乙酰氨基酚的、特别是采用适合静脉内注射形式的产品。
[0010]在只有布洛芬的市场中的现有制剂的pH为约7。布洛芬钠制剂的pH范围通常为7.0
‑
7.4，并且是缓冲的。布洛芬溶解产物(lysate)制剂的pH范围为6.8
‑
7.1。市场上现有对乙酰氨基酚制剂的pH为约5.5
‑
6.0。pH 7避免布洛芬沉淀，并且pH 5.5
‑
6.0对对乙酰氨基酚有利，因为对乙酰氨基酚的水解降解在该pH时最低。在pH 7时，对乙酰氨基酚的降解明显，
并且在pH 5.5
‑
6.0时，布洛芬发生沉淀。
[0011]本专利技术的目的是提供布洛芬和对乙酰氨基酚的组合产品(combination product)，该产品解决了至少一个上述问题。特别是，本专利技术的目的是提供适合静脉内注射的水性形式的组合产品。本专利技术的另一目的是提供制备布洛芬/对乙酰氨基酚组合(combination)的方法。

技术实现思路

[0012]本专利技术通过提供组合了布洛芬和对乙酰氨基酚的、相容性得到改善的组合物，解决了至少一个上述问题。
[0013]在第一方面，本专利技术提供了制造包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合的水性组合物的方法，包括以下步骤：
[0014]a)提供pH 6.0
‑
8.0、优选6.2
‑
7.5、更优选6.3
‑
7.3的水性溶剂，
[0015]b)将布洛芬和对乙酰氨基酚溶解于所述水性溶剂中，
[0016]c)如果需要，将pH调节至6.3
‑
7.3，
[0017]d)由此获得包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合的、pH 6.3
‑
7.3的所述水性组合物。
[0018]更具体而言，制造包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合的水性组合物的方法按顺序包括以下步骤：提供pH 6.0
‑
8.0、优选6.2
‑
7.5、更优选6.3
‑
7.3的水性溶剂，并以每ml所述组合物计，将2.8
‑
3.2mg布洛芬和9.8
‑
10.2mg对乙酰氨基酚溶解在所述水性溶剂中。所获得的最终组合物的pH应介于pH 6.3
‑
7.3之间。因此，若有需要，调节pH。
[0019]该方法的优点是，使用了同时克服布洛芬难溶和对乙酰氨基酚对降解敏感的条件。所得的产品具有长期贮存稳定性。
[0020]在第二方面，本专利技术提供了水性组合物，优选通过本专利技术的方法获得的水性组合物。
[0021]更具体而言，本专利技术提供了包含布洛芬和对乙酰氨基酚的水性组合物，其中，所述组合物的pH为6.3
‑
7.3。
[0022]本专利技术实施方案的产品的特征在于，它们提供了在生理可接受pH下稳定的布洛芬和对乙酰氨基酚的组合。
[0023]在第三方面，本专利技术提供了本专利技术组合物的医药用途。本专利技术的产品可以有利地用于同时施用布洛芬和对乙酰氨基酚。克服了单独管理这两种药物的问题。
[0024]在第四方面，本专利技术提供了用于递送本专利技术的、pH 6.3
‑
7.3的布洛芬和对乙酰氨基酚水溶液的装置。
[0025]对此，本专利技术提供了通过注射或输注方式递送本专利技术实施方案的水性组合物的、包含所述组合物的装置(1)。这种装置可以是注射器或输液袋。
[0026]这种装置可以随时可用，即包含所述pH 6.3
‑
7.3的、布洛芬和对乙酰氨基酚的水溶液。其也可以在给药前装配，用于混合单独组分。
[0027]在优选的实施方案中，所述装置包括：
[0028]‑
至少第一贮存器和第二贮存器(2,3)，其中布洛芬包含于第一贮存器(2)中，对乙酰氨基酚包含于第二贮存器(3)中，和
[0029]‑
用于在递送前组合所述对乙酰氨基酚和所述布洛芬的混合区(9)，特征在于所述
组合是本专利技术实施方案的组合物。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制造包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合的水性组合物的方法，包括以下步骤：a)提供pH 6.0
‑
8.0、优选6.2
‑
7.5、更优选6.3
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7.3的水性溶剂，b)将布洛芬和对乙酰氨基酚溶解于所述水性溶剂中，c)如果需要，将pH调节至6.3
‑
7.3，d)由此获得包含布洛芬和对乙酰氨基酚组合、pH 6.3
‑
7.3的所述水性组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述水性溶剂的溶氧含量低于2ppm，利用温度介于85℃和99℃之间的水性溶剂和/或通过向所述溶剂鼓入惰性气体如氮气或氩气可获得所述溶氧含量。3.如上述权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中在步骤a)中所述水性溶剂的pH为6.3
‑
6.5。4.如上述权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中每ml所述组合物包含2.8
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3.2mg布洛芬和9.8
‑
10.2mg对乙酰氨基酚。5.如上述权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述组合物包含抗氧化剂，优选所述抗氧化剂是半胱氨酸或乙酰半胱氨酸。6.如上述权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中，所述水性溶剂包含等渗剂，优选甘露醇。7.包含布洛芬和对乙酰氨基酚的水性组合物，其特征在于，所述组合物的pH为6.3
‑
7.3。8.如权利要求7所述的组合物，以每ml所述组合物计，包含2.8...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤玛斯，
申请(专利权)人：海罗利斯制药股份公司，
类型：发明
国别省市：