一种氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医用材料技术领域，涉及一种氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液及其制备方法，其组份和含量为：1mL灭菌去离子水里含有0.5

【技术实现步骤摘要】
一种氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液及其制备方法

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[0001]本专利技术涉及医用材料
，涉及一种氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液及其制备方法，用氧化海藻酸钠对那他霉素进行改性，有效提高那他霉素水溶性和渗透性，减少那他霉素的眼部刺激性和不适感，提高真菌性角膜炎的治疗效果。
技术背景：
[0002]真菌性角膜炎(fungal keratitis，FK)是致病真菌感染引起的角膜疾病。我国作为以工农业为主要产业的发展中国家，是真菌性角膜炎的高发区，生产活动中角膜外伤尤其是植物性外伤为真菌性角膜炎的发生提供了机会，再加上角膜接触镜佩戴人群不断扩大以及抗生素、激素的滥用，近年来真菌性角膜炎发病率明显上升，该病患者多为一线工作的青壮年劳动力，致盲率高。真菌性角膜炎临床治疗较为棘手。目前临床上尚无十分满意的抗真菌药物，常用的抗真菌滴眼液多为脂溶性，存在角膜局部渗透作用差、刺激性强、毒性大、半衰期短、给药方式繁琐等问题，治疗手段匮乏导致真菌性角膜炎的致盲率居高不下。
[0003]那他霉素是一种从链霉菌中提取的四烯类抗菌素。其作用机制是通过药物分子与真菌细胞膜的固醇部分结合，形成多烯固醇复合物，改变细胞膜的渗透性，使真菌细胞内的基本细胞成分流出，而至真菌死亡。临床上使用的那他霉素混悬液可用于治疗真菌性角膜炎，但那他霉素粒径较大，溶解性较差，并且受泪液分泌的影响，很难达到持续释放的效果。研究人员一直致力于对那他霉素的给药效果进行改进，例如中国专利CN200810140337.7公开的一种阳离子黏附型那他霉素纳米滴眼液，包括那他霉素，适量的渗透压调节剂和pH调节剂，还包括壳聚糖、普朗尼克F
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68和磷脂，其中磷脂在滴眼液中的质量百分比浓度0.01％
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2％、普朗尼克F
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68在滴眼液中的质量百分比浓度0.1％
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20％、壳聚糖在滴眼液中的质量百分比浓度0.01
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4％，壳聚糖分子量为5000～300000，脱乙酰度>85％；将那他霉素普通混悬剂制备成直径在10
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1000nm混悬剂粒，增大药物的溶解度，提高安全性和有效性，又将普通混悬剂的那他霉素药粒子通过磷脂和壳聚糖进行修饰，使其带正电荷，有助于提高药物的角膜吸收，增强药效并延长药物作用时间，且壳聚糖具有生物黏附作用，使药物粒子角膜黏附性增强；但其原料种类多，制备工艺复杂；中国申请专利CN201911030779.0公开了一种那他霉素聚合物胶束滴眼液，包括一定质量体积比的那他霉素聚合物胶束和磷酸盐缓冲液，其中那他霉素聚合物胶束中那他霉素所占质量百分含量为10～30％，余量为聚乙二醇
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聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物；将聚乙二醇
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聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物置于乙醇中自我组装成交联胶束，包载那他霉素后得到的那他霉素聚合物胶束滴眼液，能够延长那他霉素的释放时间，减少用药次数，但其治疗效果并未提高。
[0004]海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β
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D
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甘露糖醛酸(β
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D
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mannuronic，M)和α
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L
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古洛糖醛酸(α
‑
L
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guluronic，G)按(1
→
4)键连接而成，是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。海藻酸钠已经在食品工业和医药领域得到了广泛应用。但海藻酸盐本身的降解速率很低，为改善海藻酸钠的降解性能，对海藻酸钠进行氧化，使海藻酸钠部分糖醛酸单元的羟基转变成醛
基，达到改善海藻酸钠降解性能的目的；由于醛基的反应活性相对较高，可以偶联活性蛋白、多肽、特异氨基酸序列等生物活性物质，能够提高材料与细胞的相互作用，因此，有必要寻求设计一种氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液及其制备方法，利用海藻酸钠氧化后制得的氧化海藻酸钠改良那他霉素，有效提高那他霉素水溶性和渗透性，减少那他霉素的眼部刺激性和不适感，提高真菌性角膜炎的治疗效果。

技术实现思路
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[0005]本专利技术针对现有技术存在的缺点，提供一种氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液及其制备方法，用于治疗眼部真菌感染。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术提供一种氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液，其组份和含量为：1mL灭菌去离子水里含有0.5
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1.5mg氧化海藻酸钠
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那他霉素冻干粉，所述氧化海藻酸钠
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那他霉素为氧化海藻酸钠与那他霉素发生席夫碱反应的产物。
[0007]所述氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液的制备方法具体步骤如下：
[0008]第一步，制备氧化海藻酸钠固体，将海藻酸钠溶于水，加入高碘酸钠，避光反应，然后加入乙二醇终止反应，生成氧化海藻酸钠，再加入无水乙醇使沉淀析出，经减压抽滤、透析、冷冻干燥，得纯氧化海藻酸钠固体；
[0009]第二步，制备氧化海藻酸钠
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那他霉素药物粉末：将第一步制得的氧化海藻酸钠溶于水，加入那他霉素，在避光环境下搅拌，氧化海藻酸钠与那他霉素发生席夫碱反应，生成氧化海藻酸钠
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那他霉素，然后经透析，冷冻干燥，碾磨，得氧化海藻酸钠
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那他霉素固体粉末；
[0010]第三步，制备滴眼液：将0.5
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1.5mg氧化海藻酸钠
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那他霉素粉末加入1mL灭菌去离子水，制成浓度为0.5
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1.5mg/mL氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液。
[0011]所述第一步制备氧化海藻酸钠固体的具体步骤为：(1)用精密电子天平称取海藻酸钠10g，加入200mL灭菌去离子水，室温磁力搅拌3
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10小时制备成质量浓度为0.05g/mL的海藻酸钠水溶液，加入1
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10g高碘酸钠，避光反应3
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9小时后，加入0.260
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2.60mL的乙二醇，磁力搅拌0.5小时，终止反应，生成氧化海藻酸钠混合物溶液，加入400mL的无水乙醇使沉淀析出，然后用循环水真空泵减压抽滤，获取氧化海藻酸钠的混合产物；
[0012](2)将含氧化海藻酸钠的混合产物溶于灭菌去离子水中，然后在灭菌双蒸水中用透析袋透析1
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3天，每6小时换一次双蒸水，将透析后的溶液在
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70℃冷冻干燥，得到纯氧化海藻酸钠固体。
[0013]进一步的，向海藻酸钠水溶液加入5g高碘酸钠，避光反应6小时。
[0014]所述第二步氧化海藻酸钠
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那他霉素药物粉末的具体步骤为：取第一步制得的氧化海藻酸钠固体粉末溶解在灭菌去离子水中，制得质量浓度0.01g/mL氧化海藻酸钠水溶液，向100mL氧化海藻酸钠水溶液中加入0.5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液，其特征在于，其组份和含量为：1mL灭菌去离子水里含有0.5
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1.5mg氧化海藻酸钠
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那他霉素冻干粉，所述氧化海藻酸钠
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那他霉素为氧化海藻酸钠与那他霉素发生席夫碱反应的产物。2.根据权利要求1所述的氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液，其特征在于，其制备方法具体步骤如下：第一步，制备氧化海藻酸钠固体，将海藻酸钠溶于水，加入高碘酸钠，避光反应，然后加入乙二醇终止反应，生成氧化海藻酸钠，再加入无水乙醇使沉淀析出，经减压抽滤、透析、冷冻干燥，得纯氧化海藻酸钠固体；第二步，制备氧化海藻酸钠
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那他霉素药物粉末：将第一步制得的氧化海藻酸钠溶于水，加入那他霉素，在避光环境下搅拌，氧化海藻酸钠与那他霉素发生席夫碱反应，生成氧化海藻酸钠
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那他霉素，然后经透析，冷冻干燥，碾磨，得氧化海藻酸钠
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那他霉素固体粉末；第三步，制备滴眼液：将0.5
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1.5mg氧化海藻酸钠
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那他霉素粉末加入1mL灭菌去离子水，制成浓度为0.5
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1.5mg/mL氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液。3.根据权利要求2所述的氧化海藻酸钠改性的那他霉素滴眼液，其特征在于，所述第一步制备氧化海藻酸钠的具体步骤为：(1)用精密电子天平称取海藻酸钠10g，加入200mL灭菌去离子水，室温磁力搅拌3
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【专利技术属性】
技术研发人员：李翠，赵桂秋，李道浩，尹敏，彭旭东，车成业，杜兆东，
申请(专利权)人：青岛大学附属医院，
类型：发明
国别省市：