一种制备取代的三唑衍生物的方法技术

本公开提供了一种制备取代的三唑衍生物的方法。具体而言，本公开提供了一种制备式I所示取代的三唑衍生物的方法，该方法包括在柠檬酸条件下，式A化合物与式B转化为式I化合物的步骤。该工艺反应条件温和、收率高且所得样品纯度高，更适合于工业化大生产的需要。

【技术实现步骤摘要】
一种制备取代的三唑衍生物的方法
本公开属于医药领域，具体涉及一种制备取代的三唑衍生物的方法及其中间体。
技术介绍
近年来，已经积累了有力的证据，表明催产素激素在引起哺乳动物特别是人的分娩中起主要的作用。通过“下调”催产素，预期可阻断催产素对子宫的直接(收缩)和间接(增加前列腺素合成)作用。催产素调节剂(如阻断剂或拮抗剂)对于治疗流产可能是有效的。也有研究表明早产患者比同孕龄妇女具有更高的催产素敏感性和催产素受体密度。因此，使用催产素受体拮抗剂阻断催产素与其受体的作用，是抗早产的一种重要途径。另一种和催产素有关的状况是痛经，其特征为月经期的疼痛和不适。催产素在痛经的原因中起作用，其归因于其作为子宫血管收缩剂的活性(Akerlundetal.,Ann.NYAcad.Sci.734:47-56,1994)。催产素拮抗剂可对此病症具有治疗效应。WO2006077496披露了一类用于催产素拮抗剂的取代三唑衍生物，具有如下结构式，该化合物展现高效的OTR抑制作用，针对男性早泄患者于2017年已进入Ⅱb期试验阶段，且该化合物显示良好的安全性，以及适合每天所需的药代动力学曲线，同时，没有证据表明在2400mg剂量下会抑制或诱导CYP3A4(参见JSexMed2018,1-10)，WO2018113694也公开了一种化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶，显示了高选择性OTR抑制作用，并具有较好的脑通透性，可有效阻断催产素所介导的催产素受体的下游功能，结构式如下：鉴于简化制备工艺、降低生产成本的考虑，本公开提供了一种制备取代的三唑衍生物的方法。
技术实现思路
本公开提供了一种制备式I所示化合物或其互变异构体或其可药用的盐的方法，该方法包括：在柠檬酸条件下，式A化合物与式B转化为式I化合物的步骤，其中，.环A为芳基或杂芳基，优选C5-C12杂芳基；R1选自苯环或萘基环，所述苯环或萘基环各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；R3选自烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R4选自烷基，优选C1-C22烷基，更优选C6-C12烷基；X选自键、O、NH或N(C1-C6)，优选键或O；m为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，所述式I所示化合物为其制备方法包括：在柠檬酸条件下，式A-1化合物与式B化合物反应转化为式II化合物的步骤，其中，R1～R4、X、m如式I化合物中所定义。在一些实施方案中，式A-1化合物与式B化合物反应温度不高于100℃，选自40～100℃，可以为40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或之间任意两数之间值。在一些实施方案中，式A-1化合物与式B化合物反应温度50～80℃。在另一些实施方案中，所述式I所示化合物或式II所示化合物中R2烷氧基选自C1-C6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或其同分异构体。在另一些实施方案中，所述式I所示化合物或式II所示化合物中R1选自优选在另一些实施方案中，所述式I所示化合物为其制备方法包括：在柠檬酸条件下，式A-2化合物与式B-2化合物反应转化为式III化合物的步骤，其中，R1、X如式I所示化合物中所定义。另一方面，在一些实施方案中，本公开中反应所用溶剂选自四氢呋喃。进一步地，一些实施方案提供制备方法中式B化合物投料量(摩尔量)以实现式A化合物基本完全转化为限，优选1:1～1:5，包括1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其任意两数之间任意值。在另一些实施方案中，制备式I化合物的方法还包括式C化合物与式D化合物反应以形成式A化合物的步骤，其中，R1、R2、R4、X、m如式A化合物中所定义；Y选自卤素(如溴、氯)或磺酸酯基(如OTs、OMs)。进一步地，式C化合物与式D化合物在碱性条件反应，提供碱性的试剂选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠。在一些实施方案中，式D化合物投料量(摩尔量)以实现式C化合物基本完全转化为限，优选1:1～1:5，包括1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其任意两数之间任意值。在另一些实施方案中，提供碱性的试剂的量(摩尔量)与式C化合物量的摩尔比1:1～3:1，包括但不限于1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1或其任意两数之间任意值。更进一步地，该步反应所用溶剂选自四氢呋喃。另一些实施方案提供制备式I化合物的方法包括：本公开的典型式I化合物包括但不限于：本公开所述制备式I化合物的方法还包括成盐、浓缩、过滤或干燥的任意步骤。本公开所述式I所示化合物可与酸反应成盐，所述酸可以为盐酸、马来酸、硫酸、磷酸等，优选盐酸。另一方面，本公开还提供式A’所示化合物，其中，R1、R2、X、m如式I化合物中所定义；R5选自C2-C22烷基，优选C6-C12烷基(包括但不限于正己烷基、辛烷基、十二烷基)。一些实施方案提供的式A’所示化合物为其中，R1、R2、R5、X、m如式A’化合物中所定义。另一些实施方案提供的式A’所示化合物为其中，R1、R5、X如式A’化合物中所定义。进一步地，另一些实施方案提供的式A’所示化合物选自：其中，R5如式A’化合物中所定义。本公开中典型式A’化合物选自：另一方面，本公开还提供一种制备式式A’化合物的方法，包括：式C’化合物与D’化合物反应转化为式A’的步骤，其中，R1、R2、R5、X、m如式A’化合物中所定义；Y选自卤素(如溴、氯)或磺酸酯基(如OTs)。本公开另一方面还提供式2化合物的纯化方法，包括将式2化合物的粗品在酸性条件下成盐，得式2化合物的盐，然后将式2化合物的盐游离得到式2化合物，其中，M为酸根。在一些实施方案中，成盐所用的酸性试剂选自盐酸、硫酸或磷酸。成盐反应所用溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃或水中的至少一种。在一些实施方案中，游离所用的试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠。在另一些实施方案中，游离所用溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或水中的至少一种。进一步地，式2化合物的纯化方法中还包括式2化合物成盐后析晶的步骤，一些实施方案中析晶所用溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式I所示化合物或其互变异构体或其可药用的盐的方法，/n

【技术特征摘要】
20191219 CN 20191131598561.制备式I所示化合物或其互变异构体或其可药用的盐的方法，



包括：在柠檬酸条件下，式A化合物与式B转化为式I化合物的步骤，



其中，.
环A为芳基或杂芳基，优选C6-C12杂芳基；
R1选自苯环或萘基环，所述苯环或萘基环各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；
R3选自烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自烷基，优选C1-C22烷基，更优选C6-C12烷基；
X选自键、O、NH或N(C1-C6)，优选键或O；
m为0、1、2、3或4。


2.如权利要求1所述的方法，其中式I所示化合物为：



其中，R1～R3、X、m如权利要求1所述。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中R2为烷氧基，优选C1-C6烷氧基。


4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中式I所示化合物为：



其中，R1、X如权利要求1所述。


5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中式I所示化合物选自：





6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中反应所用溶剂选自四氢呋喃。


7...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建，彭应龙，姜威，
申请(专利权)人：上海森辉医药有限公司，上海盛迪医药有限公司，江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31