一种苄肼类化合物的制备方法技术

本公开提供了一种苄肼类化合物的制备方法。具体而言，本公开提供了一种制备式B化合物或其盐的方法，该制备方法工业化可操作性强。该制备方法工业化可操作性强。该制备方法工业化可操作性强。

【技术实现步骤摘要】
一种苄肼类化合物的制备方法


[0001]本公开涉及用于制备4
‑
(1
‑
吡咯烷基)甲基苄肼化合物的方法。

技术介绍

[0002]WO2018095426公开了一种起效浓度更低，选择性更好(对TLR7有选择性，对TLR8没有激活作用)，激活效果更明显的药物化合物，同时，其对CYP抑制作用弱，是更安全和更有效的TLR7激动剂。如式(I)所示。
[0003][0004]鉴于简化制备工艺、提高工艺收率，降低生产成本的考虑，本公开提供了一种更为高效的制备苄肼类化合物的方法以及其在制备TLR7激动剂如式(I)化合物的应用。

技术实现思路

[0005]本公开提供了一种制备式B化合物或其盐的方法，
[0006][0007]包括：式1化合物与式2化合物、式4化合物“一锅多步法”反应制备式5化合物的步骤，
[0008][0009]其中：
[0010]X1为亚烷基或S(O)
m
，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
[0011]L2为亚烷基或共价键，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)
m
R5、
‑
NR6R7和
‑/>C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
[0012]R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)
m
R5、
‑
NR6R7和
‑
C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
[0013]R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0014]R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)R8、
‑
S(O)
m
R8和
‑
C(O)NR9R
10
；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0015]或者，所述R6和R7与相连接的氮原子一起反应形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0016]R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0017]R9和R
10
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0018]X为卤素；W1、W2分别选自氢原子或氨基保护基，或W1与W2共同构成氨基保护基。
[0019]n为0、1、2、3或4；且
[0020]s为0、1或2。
[0021]本公开所述“一锅多步法”即在同一反应体系中，连续进行多步反应获得目标产物，期间无需中间体的处理，但可以包括物料添加的步骤。具体地说，本公开采用“一锅多步法”合成制备式B化合物或其盐，即在同一反应体系中，依次添加式2化合物、式4化合物完成连续反应而获得式5化合物；或者，在同一反应体系中，一同添加式2化合物和式4化合物完成连续反应而获得式5化合物，期间式1化合物与式2化合物反应步骤与式1化合物与式4化合物反应步骤不分先后顺序。
[0022]进一步地，本公开所述方法还包括式5化合物与氢化物发生还原反应以形成式6化合物的步骤，所述氢化物选自四氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、二氢双(2
‑
甲氧乙氧基)铝酸钠、氢气/金属催化剂中的至少一种，
[0023][0024]其中，X1、W1、W2、L2、R2、s如前述所定。
[0025]在可选实施方案中，本公开所述的方法中所述的L2为亚烷基。
[0026]在可选实施方案中，本公开所述的方法中所述的X1为亚烷基。
[0027]在一些实施方案中，式B化合物为
[0028][0029]进一步地，本公开所述的方法还包括式6化合物脱保氨基护基的步骤，
[0030][0031]在可选实施方案中，通过氢气/金属催化剂脱除苄基，所述金属催化剂选自但不限于钯碳、氢氧化钯、氧化铂、钯、附氧化铝上的钯、在活性炭上的铂和兰尼镍的中至少一种，优选为钯炭、氢氧化钯。
[0032]在可选实施方案中，在酸性条件下脱除叔丁氧羰基(Boc)，提供酸性条件的试剂选自甲磺酸、盐酸、氯化氢、三氟乙酸。
[0033]本公开所述的方法，其为：
[0034][0035]进一步地，其中式6化合物为
[0036][0037]在可选实施方案中，本公开所述的方法，其为：
[0038][0039]其中，W1、W2如式5化合物所定义。
[0040]优选的，本公开所述的方法，其中式5化合物与氢化物发生还原反应后脱保护基
“
一锅多步法”制备式B化合物或其盐，
[0041][0042]在可选实施方案中，本公开所述的方法为：
[0043][0044]即，4
‑
(氯代甲基)苯甲醛、吡咯烷、BocNHNH
2“一锅多步法”反应制备获得B
‑
2化合物，期间无需中间体的分离纯化。
[0045]本公开还提供了一种制备6
‑
丁氧基
‑1‑
(4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺的方法，包括前述制备式B化合物或其盐的方法，以及由前述方法所得式B化合物或其盐与2,4,6
‑
三卤代
‑5‑
嘧啶甲醛反应的步骤，其中，卤素选自氯、溴、碘或氟。
[0046]在可选实施方案中，制备6
‑
丁氧基
‑1‑
(4
‑
(吡咯烷
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式B化合物或其盐的方法，包括：式1化合物与式2化合物、式4化合物“一锅多步法”反应制备式5化合物的步骤，其中：X1为亚烷基或S(O)
m
，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；L2为亚烷基或共价键，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)
m
R5、
‑
NR6R7和
‑
C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)
m
R5、
‑
NR6R7和
‑
C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)R8、
‑
S(O)
m
R8和
‑
C(O)NR9R
10
；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，所述R6和R7与相连接的氮原子一起反应形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R9和R
10
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；X为卤素；W1、W2分别选自氢原子或氨基保护基，或W1与W2共同构成氨基保护基；n为0、1、2、3或4；且s为0、1或2。2.根据权利要求1所述的方法，其还包括式5化合物与氢化物发生还原反应以形成式6化合物的步骤，所述氢化物选自四氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、
氰基硼氢化钠、二氢双(2
‑
甲氧乙氧基)铝酸钠、氢气/金属催化剂中的至少一种，其中，X1、W1、W2、L2、R2、s如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的L2为亚烷基。4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中所述的X1为亚烷基。5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其式B化合物为：6.根据权利要求1中任一项所述的方法，其还包括式6化合物脱氨基保护基的步骤，7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其为：8.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其式6化合物为：其中，X1、L2、R2、s如权利要求1所定义。9.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其为：
10.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，式5化合物与氢化物发生还原反应后脱保护基“一锅多步法”制备式B化合物或其盐，其中，X1、W1、W2、L2、R2、s如权利要求1所定义。11.用于制备通式(II)所示化合物的方法，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，包括：式(I
‑
A)所示化合物与式(II
‑
B)所示化合物或其盐反应形成式(II
‑
C)所示化合物的步骤，其中，G为CH或N；X为卤素；R1选自烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤
素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)
m
R5、
‑
NR6R7和
‑
C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)
m
R5、
‑
NR6R7和
‑
C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；L1选自
‑
NR4‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
OR4、
‑
S(O)
m
‑
、
‑
N(R4)C(O)
‑
、
‑
C...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建，毛彦利，王勇，张慈立，胡逸民，李志亚，
申请(专利权)人：上海森辉医药有限公司苏州盛迪亚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：