作为TRPV4-KCa2.3促耦联剂的1-苄基-4-乙基哌嗪衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及作为TRPV4

【技术实现步骤摘要】
作为TRPV4
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KCa2.3促耦联剂的1
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苄基
‑4‑
乙基哌嗪衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及作为TRPV4
‑
KCa2.3促耦联剂的1
‑
苄基
‑4‑
乙基哌嗪衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)是一种较难治愈的恶性肺部血管疾病，其定义为静息状态下平均肺动脉压≧25mmHg，其病理特征是肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)和肺动脉压(pulmonary artery pressure，PAP)进行性升高和重塑性病变，并导致其他并发症，如右心衰竭、动脉粥样硬化、外周动脉疾病等。我国肺动脉高压患者的3年生存率为39％，5年生存率仅为21％。全球约有1％的人口受肺动脉高压影响，65岁以上人群发病率可达5％～10％。该病发病机制复杂，其病因除了肺血管本身的疾病外，左右心及肺实质等器质性病变及功能性改变都可对肺血管产生明显的影响。多种血管活性介质(血管生长素Ⅱ、内皮素等)、生长因子(血小板衍生因子、成纤维细胞生长因子等)和离子通道(K
+
通道和Ca
2+
通道)介导其病理发展进程。目前已上市的抗肺动脉高压药物主要有以下几类：(1)前列环素类似物和前列环素受体激动剂，如依前列醇、贝前列环素、伊洛前列素：(2)内皮素受体拮抗剂，如波生坦、安贝生坦、马西替坦；(3)磷酸二酯酶
‑
5抑制剂，如西地那非、他达拉非、伐地那非；(4)可溶性鸟苷酸环化酶受体激活剂：如利奥西呱。已有的临床治疗药物主要作用于血管舒张，仅能减轻症状，不能降低患者的死亡率，且各自存在不同程度的不良临床表现。因此，迫切需要针对新的药理学靶点开发疗效更佳、副作用更小、代谢稳定性高、生物利用度好的新药来提高肺动脉高压患者的生存率。
[0003]基础研究发现肺动脉高压患者中存在细胞特异性离子通道调节失衡，包括K
+
通道、不同类型的瞬时受体电位通道、钙感受器蛋白等(Int J Mol Sci.2018,19(10):3162)。其中，瞬时受体电位香草素亚型4(transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4)是存在于细胞膜或细胞内细胞器膜上的非选择性阳离子钙通道蛋白，TRPV4调节人体一系列重要的生理功能，包括调节钙信号、保护内皮细胞屏障完整性等。TRPV4通道通过一氧化氮、前列环素和中/小电导钾通道依赖途径，介导钙离子内流。TRPV4介导的Ca
2+
内流在血流诱导的血管舒张中起重要作用，TRPV4敲除后剪切力诱导的血管舒张反应受损。在血管内皮细胞中，TRPV4已被证明有助于对5
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羟色胺诱导的肺血管收缩和慢性缺氧性肺动脉高压中血管反应性的增强(AM J Physiol
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Cell Ph.2013,305(7):C704
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C715.)。
[0004]Ca
2+
是细胞内重要的信使物质之一，胞内的游离Ca
2+
浓度([Ca
2+
]i)的变化是促发细胞相关信号转导的关键因素，如增殖、基因表达和调亡等，与心血管疾病的发生、发展密切相关。KCa2.3是小电导Ca
2+
激活的钾通道，细胞内Ca
2+
静息浓度(约100nM)下KCa2.3通道处于静止状态，增加[Ca
2+
]i通过钙调蛋白激活KCa2.3通道(Nature.2010,14(8):825
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837.)。在KCa2.3过表达小鼠中检测到肠系膜脉管系统的动脉直径明显扩大，较大的血管直径伴随着肠系膜内皮的连续超极化，导致肌源性和去氧肾上腺素诱导的张力降低，表明
KCa2.3对血管张力具有扩张作用。研究表明，肺微血管内皮细胞(Pulmonary microvascular endothelial cells，PMVEC)和肺动脉内皮细胞(Pulmonary Artery Endothelial Cells，PAEC)表达TRPV4、BK、IK和SK3离子通道，通过TRPV4通道流入的Ca
2+
选择性激活IK和SK通道，而IK和SK3通道活性的抑制会减弱TRPV4诱导的肺内皮通透性，电生理结果表明TRPV4通道在功能上与IK、SK耦合(Pulm Circ.2016,5(2):279
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290.)。肺血管系统的低血管张力主要由肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary arterial smooth muscle cells，PASMCs)的静息膜电位维持，其中主要由KCa诱导。在特发性肺动脉高压中，KCa通道及其亚基被上调，导致PASMCs具有更多的去极化膜电位(Circulation.1998,98(14):1400
‑
1406.)。肺动脉的内皮依赖性血管舒张功能丧失是肺动脉压升高的重要原因，二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)可以激活这些PASMCs中的KCa通道，并使特发性肺动脉高压PASMCs的膜电位超极化至健康供体的PASMCs的膜电位，导致血管舒张(Eur Respir J.2016,48(4):1127
‑
1136.)。
[0005]近年来研究认为，肺血管收缩、重构和原位血栓形成是肺动脉高压发生发展的重要病理生理基础，内皮功能障碍在其中起着关键作用。过去人们将研究重点放在大动脉系统产生的血管活性因子一氧化氮和血管收缩因子内皮素
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1上，而忽略了小动脉系统产生的内皮依赖性超极化因子(Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor，EDHF)的重要作用。已有研究表明血管内皮细胞中TRPV4和KCa2.3离子通道形成TRPV4
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KCa2.3物理和功能耦联作用，是内皮细胞中发生EDHF反应的原因(Hypertension.2013,62(1):134
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139.)。当TRPV4
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KCa2.3蛋白处于解耦联状态时，内皮细胞诱导的超极化因子减少，是导致高血压患者血管舒张机制受损的重要原因。已有化合物JNC
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440可以恢复高血压模型鼠血管内皮中TRPV4
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KCa2.3蛋白的重新耦联，从而发挥降低血压的作用(EMBO Mol Med.2017,9(11):1491
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1503.)，又在肺动脉高压模型中发现JNC
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440具有良好的调控效果。
[0006]JNC
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440的结构如下所示：
[0007][0008]因此，TRPV4
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X，Y独立选自NH、O、CO或CH2；R1选自氢、C1‑
C4烷基、苯基，其中所述烷基、苯基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自:卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或C1‑
C4烷基；R2选自C1‑
C4烷基或空；R3选自取代基取代或未取代的苯基，其中苯基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或C1‑
C4烷基；R4选自
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CH
‑
、
‑
C2H3‑
、
‑
C3H5‑
或
‑
C4H7‑
；Z选自CH、N；R5选自氢、C1‑
C4烷基、
‑
CONHR6、取代基取代或未取代的苯基，其中所述烷基、苯基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或C1‑
C4烷基；R6选自氢、C1‑
C4烷基、苯基，其中烷基、苯基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或C1‑
C4烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为空时，相应的结构式为：3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物的结构如下所示：或者其中，R
’
、R”分别独立地选自：卤素(F、Cl、Br)，硝基、氰基、三氟甲基、C1
‑
4烷基。4.权利要求1
‑
3任一项所述的化合物或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：马鑫，唐春雷，邵俊兰，杨砂颖，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：