一种氨基脲类似物化合物、制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及医药生产技术领域，具体涉及一种氨基脲类似物化合物、制备方法及应用。采用化合物1和化合物2，在催化剂及有机弱碱的存在下，反应合成目标化合物。采用本发明专利技术的制备方法简单，合成路线短，经济可靠，一步得到目标化合物，也即氨基脲类似物化合物3，最终得到的产物纯度更高。物纯度更高。

【技术实现步骤摘要】
一种氨基脲类似物化合物、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及医药生产
，具体涉及一种氨基脲类似物化合物、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]泊沙康唑，英文名：Posaconazole。化学名为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，结构如下式1。
[0003][0004]泊沙康唑由德国先灵葆雅公司(现在的默克公司)研制开发，并首先于2005年10月在爱尔兰获批上市。2006年9月，美国FDA批准了泊沙康唑口服混悬液(规格：40mg/ml)；2013年11月至2014年3月美国FDA先后批准了泊沙康唑缓释片(规格：100mg/片)和注射液(规格：0.3g/16.7ml)。目前已在全球70多个国家、地区获批，并在美国、欧盟等40多个国家、地区上市。是第二代广谱三唑类抗真菌药物，用于预防侵袭性真菌感染，适用于13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加的患者，包括造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者的侵袭性真菌感染的预防治疗。由于其高效低毒的特点，且临床应用范围广，为临床侵袭性真菌感染的治疗提供了选择空间。
[0005]泊沙康唑作为上市人药，其药品质量需受到严格控制。处于人体给药安全考虑，任何一种药品有效成分(API)在商业化之前需要由国家和国际相关管理局建立药理毒理学上杂质鉴定的极低下限。由于杂质一般不具有治疗作用，但对人体机能会有一定的伤害作用，因此杂质在药品或有效成分(API)必须得到有效控制。我们知道杂质从来源方面分为一般杂质和特殊杂质，泊沙康唑有效成分(API)中的杂质很大可能来源于自身的合成和降解过程。主要包括未反应完原料；原料中原存在的杂质及其衍生物、合成副产物和降解产物等、主反应多位点反应合成的杂质等。
[0006]药品中的杂质可能给人体带来不良反应，造成严重后果。因此需要清楚杂质的化学结构及其药理毒理性质成为了必须且必要之事。这就要求需要制备纯度较高的杂质对照品。一般在API化学合成中，成分复杂、副产物及降解产物等影响使得目标杂质的分离、纯化等变得极其困难。因此，高效且简易制备高纯度杂质对照品能够找到一条可行路径显得非
常重要。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在提供一种氨基脲类似物化合物、制备方法及应用，具体涉及一种高效、简易的制备泊沙康唑杂质对照品的方法，建立一个可靠、稳定的杂质合成工艺。该工艺合成路线短，仅一步就能得到目标杂质氨基脲类似物(化合物3)，且不存在安全性问题，分离和纯化手段简单易行，经济可靠。合成路线具体如下：
[0008]为了实现上述目的，本专利技术具体采用如下技术方案
[0009]一种氨基脲类似物化合物，所述化合物结构为：
[0010][0011]前述化合物的制备方法为，化合物1和化合物2，在催化剂及有机弱碱的存在下，反应合成目标化合物，也即化合物3：
[0012][0013]所述的催化剂为DMAP。其中，化合物1是一种丁二酸肼盐类似物。
[0014]优选的，所述有机弱碱选自三乙胺、二乙胺、咪唑、吡啶或苯胺。
[0015]优选的，所述制备方法的具体步骤如下：
[0016](1)将化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，加入催化剂及有机弱碱搅拌溶清；
[0017](2)将步骤(1)溶液于25℃～95℃下继续搅拌反应；
[0018](3)反应毕，将步骤(2)所得反应液滴入水中，加入有机溶剂萃取；
[0019](4)将步骤(3)的有机相减压浓缩得有色油状物；
[0020](5)将步骤(4)所得油状物进行柱层析纯化得目标化合物。
[0021]优选的，步骤(1)所述有机溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、甲苯或NMP。
[0022]优选的，步骤(2)反应温度为50～80℃。
[0023]优选的，步骤(3)中的萃取用有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁醚。
[0024]优选的，步骤(5)所述柱层析洗脱剂选自石油醚:乙酸乙酯＝1:1或1:2；或正己烷:乙酸乙酯＝1:1或1:2；或二氯甲烷：甲醇＝20:1。
[0025]优选的，所述的催化剂用量与化合物1的摩尔比为0.1～5:1；所述的化合物2与化合物1的摩尔比为1.1～2.5；所述的有机弱碱与化合物1的摩尔比为1～8:1。
[0026]优选的，所述的催化剂用量与化合物1的摩尔比为0.5～2:1；所述的化合物2与化合物1的摩尔比为1.2～2.0；所述的有机弱碱与化合物1的摩尔比为1.5～3.5:1。
[0027]前述所述化合物在制备泊沙康唑中间体杂质对照品或制备泊沙康唑杂质对照品中的应用。
[0028]有益效果：
[0029]本专利技术制备方法高效、简易、可靠、稳定；
[0030]该工艺合成路线短，仅一步就能得到目标杂质氨基脲类似物(化合物3)；
[0031]本专利技术工艺不存在安全性问题，分离和纯化手段简单易行，经济可靠；
[0032]本专利技术制备所得产品纯度更高。
附图说明
[0033]图1为实施例7合成杂质(化合物3)的核磁1H-NMR谱图。
[0034]图2为实施例7合成杂质(化合物3)的MS谱图。
[0035]图3为实施例9合成杂质(化合物3)的核磁1H-NMR谱图。
[0036]图4为实施例9合成杂质(化合物3)的MS谱图。
[0037]图5为实施例9合成杂质(化合物3)的HPLC谱图。
[0038]图6为实施例10合成杂质(化合物3)的核磁1H-NMR谱图。
[0039]图7为实施例10合成杂质(化合物3)的MS谱图。
[0040]图8泊沙康唑合成工艺得到的中间体化合物5产品HPLC图
[0041]图9中间体化合物5和加标后的HPLC图
具体实施方式
[0042]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本专利技术及其应用或使用的任何限制。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0043]需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0044]除非另外具体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨基脲类似物化合物，其特征在于，所述化合物结构为：2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物1和化合物2，在催化剂及有机弱碱的存在下，反应合成权利要求1所述的化合物：所述的催化剂为DMAP。3.根据权利要求书2所述的制备方法，其特征在于，所述有机弱碱选自三乙胺、二乙胺、咪唑、吡啶或苯胺。4.根据权利要求书2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤如下：(1)将化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，加入催化剂及有机弱碱搅拌溶清；(2)将步骤(1)溶液于25℃～95℃下继续搅拌反应；(3)反应毕，将步骤(2)所得反应液滴入水中，加入有机溶剂萃取；(4)将步骤(3)的有机相减压浓缩得有色油状物；(5)将步骤(4)所得油状物进行柱层析纯化得目标化合物。5.根据权利要求书4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、甲苯或NMP...

【专利技术属性】
技术研发人员：马难难，胡振宇，陈林瑞，黄钰，
申请(专利权)人：江苏恒盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：