气相色谱法测定4-亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质制造技术

本发明专利技术公开了气相色谱法测定4

【技术实现步骤摘要】
气相色谱法测定4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质


[0001]本专利技术属于化学分析
，具体涉及一种气相色谱法测定4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质的方法。

技术介绍

[0002]4‑
亚甲基哌啶盐酸盐，别名：4
‑
甲烯基哌啶盐酸盐。4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐是一种结构单元，可通过Suzuki交叉偶联与芳基卤化物偶联，得到苄基哌啶和相关化合物。是艾菲康唑、阿格列汀等原料药的中间体。
[0003]由于4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐的制备过程中会产生4
‑
亚甲基哌啶4
‑
甲基
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶盐酸盐、4
‑
甲基
‑4‑
氯哌啶等杂质，对后续原料药的制备工艺产生一定的影响。其杂质均无紫外特征吸收波长，固无法通过高效液相色谱法进行有关物质的定量检测。其结构具有不稳定性、引湿性、氧化性等特点。现有液相方法CN 108017573选择200nm波长，已低于流动相的截止波长，对液相要求及高，在分析过程中会产生分离度差，空白干扰等现象。

技术实现思路

[0004]为了克服上述缺陷，我们尝试了多种类型的色谱柱，通过改变起始温度、流速、程序升温梯度等最后确定了4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐有关物质的测定方法。
[0005]本专利技术提供了一种气相色谱法测定4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质，该方法能够同时准确且定量测定4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质，具有灵敏度高、准确度强、重现性好、方法稳定等特点。
[0006]本专利技术提供了一种气相色谱法测定4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质，其包括以下步骤：
[0007]1)分别配置空白溶液、对照品溶液以及供试品溶液；
[0008]2)采用非极性色谱柱，进行有关物质的保留分离；
[0009]3)按面积归一法以峰面积计算有关物质的含量。
[0010]所述空白溶液为90％甲醇水溶液，对照品溶液为10mg/ml 4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐(麦克林C12215338)溶液，供试品溶液为10mg/ml 4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐溶液。
[0011]所述检测的有关物质为4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐的制备过程中产生的1,5
‑
二溴
‑3‑
戊酮、N
‑
苄基哌啶酮、4
‑
甲基哌啶、N
‑
甲基
‑4‑
哌啶酮、N
‑
Boc
‑4‑
亚甲基哌啶、N
‑
叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶酮等杂质。
[0012]所述有关物质，杂质1为1,5
‑
二溴
‑3‑
戊酮，杂质2为N
‑
甲基
‑4‑
哌啶酮，杂质3为N
‑
Boc
‑4‑
亚甲基哌啶，杂质4为N
‑
叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶酮。
[0013]所述非极性色谱柱为100％二甲基聚硅氧烷(G2或极性相当)的色谱柱。例如可以为G1色谱柱、G2色谱柱、G27色谱柱、HP
‑
1色谱柱或极性相当的色谱柱。
[0014]所述色谱柱温度中，起始温度为80℃，维持2min；以3℃/min的速率升至170℃；再以20℃/min的速率升至220℃维持2min。
[0015]所述气相色谱条件采用检测器为火炼离子化检测器，检测器的温度为220℃，进样口的温度为220℃，载气的流量为1.0mL/min，分流比为10：1，气相色谱仪为安捷伦8860。
[0016]所述外标法计算公式为：杂质％＝杂质峰面积
÷
主峰峰面积
×
100％。
[0017]色谱条件如下：
[0018]气相色谱仪参数：
[0019]进样口温度：220℃；检测器温度：220℃；检测器：火焰离子化检测器；
[0020]色谱柱流量：1.0mL/min；分流比：10:1；
[0021]色谱柱：100％二甲基聚硅氧烷(G2或极性相当)30m
×
0.53mm
×
1.5μm；
[0022]色谱柱升温程序：起始温度为80℃，维持2min；以3℃/min的速率升至170℃；再以20℃/min的速率升至220℃维持2min；
[0023]溶液的制备方法
[0024]空白溶液/稀释剂：90％甲醇水溶液。
[0025]对照品溶液：称取4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐，置量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
[0026]供试品溶液：取供试品4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐，置量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
[0027]系统适用性取对照品溶液直接进样，记录色谱图，空白无干扰，各峰分离度不小于1.5。
[0028]定量限精密称定4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐，用稀释剂稀释至低浓度，测定S/N≈10作为定量限。
[0029]线性与范围
[0030]精密量取对照品储备液，按梯度取多份(≥5)，分别置于同体积的容量瓶内，用稀释剂定容，分别进样记录色谱图，以浓度和峰面积计算线性回归方程和相关系数。
[0031]溶液稳定性
[0032]取对照品溶液，配制完后立即进样，记录色谱图。室温放置一段时间后，再次进样，记录色谱图，进行杂质变化比较。
[0033]本专利技术检测方法灵敏度高、准确度强、重现性好、方法稳定，能准确检测出4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐的有关物质。
[0034]有益效果：
[0035]本专利技术的优点在于，采用了现有常规带火焰离子化检测器的气相色谱仪，能准确检测出4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐的有关物质，该方法灵敏度高、准确度强、重现性好、方法稳定，能有效分离不同沸点的杂质。由于4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐及其杂质均无紫外特征吸收波长，固无法通过高效液相色谱法进行有关物质的定量检测。其结构具有不稳定性、引湿性、氧化性等特点，直接进样避免了样品降解产生杂质，并提高了检测效率。
附图说明
[0036]图1实施例1图谱；
[0037]图2实施例2图谱；
[0038]图3实施例3图谱；
[0039]图4实施例4图谱；
[0040]图5实施例5图谱；
[0041]图6实施例6图谱。
具体实施方式
[0042]实施例1
[0043]仪器与色谱条件：
[0044]安捷伦8860气相色谱仪；色谱柱为HP...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.气相色谱法测定4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)分别配置空白溶液、对照品溶液以及供试品溶液；2)采用非极性色谱柱，进行有关物质的保留分离；3)按面积归一法以峰面积计算有关物质的含量。2.根据权利要求1所述的气相色谱法测定4
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亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质，其特征在于，所述空白溶液为90％甲醇水溶液，对照品溶液为5
‑
15mg/ml 4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐溶液，供试品溶液为5
‑
15mg/ml 4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐溶液。3.根据权利要求2所述的气相色谱法测定4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质，其特征在于，所述对照品溶液为10mg/ml 4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐溶液。4.根据权利要求1所述的气相色谱法测定4
‑
亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质，其特征在于，所述非极性色谱柱为100％二甲基聚硅氧烷的色谱柱。5.根据权利要求1所述的气相色谱法测定4
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亚甲基哌啶盐酸盐中的有关物质，其特征在于，所述色谱柱升温程序为：起始温度为80℃，维持2min；以3℃/min的速率升至170℃；再以20℃/min的速率升至220℃维持2min。6.根据权利要求1所述的气相色谱法测定4
‑
亚甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张家榕，向威，胥迪，
申请(专利权)人：江苏恒盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：