【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备手性β-内酰胺的方法，具体涉及一种手性催化剂不对称催化合成手性β-内酰胺类衍生物的方法。
技术介绍
1、β-内酰胺是一类具有特殊结构的有机化合物，其分子中含有一个β-内酰胺基团，其一般结构如下式所示。
2、β-内酰胺本身结构并不复杂，其在1907年就有staudinger首先合成出来，但当时并没有引起过多关注。但在此后不久青霉素被发现并且很快确认青霉素结构中含有β-内酰胺，并且随着抗生素类药物的发展，越来越多的含有β-内酰胺结构的抗生素被发现和应用，该类物质也越来越受到人们的重视。
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5、随着β-内酰胺类抗生素使用的越来越多，很多菌体针对抗生素衍化出了耐药性。经研究发现菌体的耐药性主要是因为菌体内产生了β-内酰胺酶，该酶能够催化β-内酰胺水解，从而使得β-内酰胺类药物失效。这就要求我们开发新的β-内酰胺类抗生素，或者研制β-内酰胺抑制剂(含有β-内酰胺结构的一类化合物，能够使得β-内酰胺酶失活)。
6、除了在抗生素领域，β-内酰胺类化合物在一些非抗生素领域也有了应用，比如作为蛋白酶抑制剂。基于以上总总因素，β-内酰胺类化合物的有机合成也越来越受到人们关注。
7、β-内酰胺结构的合成方法主要有以下几种：
8、1.staudinger反应。该反应是通过烯酮与亚胺之间的[2+2]环加成反应生成β-内酰
9、胺，是合成β-内酰胺结构最常用的方法，其反应方程如下：
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11、2.gil
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13、3.kinugasa反应。该反应是通过端炔和硝酮进行环加成反应得到产物，其反应方程如下：
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15、4.其他反应。主要是通过构建合适的单分子结构，以分子内酰胺缩合成环的形式来得到产物。这一类反应成环部分虽然简单，但前面的分子结构的构建较复杂，适用性较小。
16、其中，利用staudinger反应的合成手性β-内酰胺结构主要依靠两种手段，一种是在亚胺或烯酮原料上安装手性辅基，利用立体结构诱导，这种方式虽然有效，但步骤繁琐；另一种是通过手性催化剂来控制反应的立体选择性。
17、2000年lectka课题组报道了首例不对称催化staudinger反应，采用金鸡纳碱衍生物作为手性催化剂。正常情况下的staudinger反应一般不需要催化剂即可在室温下进行，这是因为亚胺的亲核性很强。而lectka课题组则巧妙的通过极性反转，改变反应的方式，并且通过催化剂的空间位阻来实现反应的不对称催化。并且金鸡纳碱衍生物结合质子海绵可以与酰氯反应原位生成相应的烯酮，进一步拓宽的原料的选择。
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20、lectka课题组研究了一系列金鸡纳碱衍生物，主要是金鸡纳碱的苯甲酸酯和金鸡纳胺的苯甲酰胺结构，发现金鸡纳胺的苯甲酰胺结构虽然反应转化率高一点，但ee选择性和dr选择性较金鸡纳碱的苯甲酸酯都差一些。并从空间结构上给出了解释。
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22、由上式可知烯酮与金鸡纳碱的苯甲酸酯结合后，氧负离子是受到氮领位碳上的氢束缚，使得整个烯酮被压缩在较小的空间中，使得进一步反应的手性选择性变得很好。而烯酮与金鸡纳胺的苯甲酰胺结合后，氧负离子是受到酰胺氮上的氢束缚，其结构更舒展，供进一步反应的空间更大，所以其手性选择性较差。因此金鸡纳胺的苯甲酰胺结构虽然与非手性双功能催化剂n-(2-(二乙胺基)乙基)本甲酰胺有更好的同源性，但lectka课题组并未把它作为重点研究对象。
23、虽然金鸡纳碱的苯甲酸酯的手性选择性更好，但其与烯酮底物的结合稳固程度要低，空间紧密度又更高，因此使得整个反应的收率偏低，并且烯酮底物的r基团越大，其手性选择性越好，同时收率也越低，两者无法兼顾。
24、为了提高反应的转化率，lectka课题组在原有的基础上又引入了lewis酸催化剂来提高亚胺的反应活性，甚至与引入大空间位阻的lewis酸催化，在保证手性选择性的基础上，提高反应的收率。这样一来反应的收率和选择性虽然都十分优异，但反应体系变的更为复杂。且两种催化剂用量都较大(10mol％)，不利于工业化。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是克服现有手性β-内酰胺类衍生物合成工艺条件苛刻、手性试剂选择性低、用量大，生产成本高的问题，提供一种手性催化剂不对称催化合成手性β-内酰胺类衍生物的方法，催化剂用量少，极大的降低了成本。该方法的摩尔收率在70％以上，且手性纯度最高可以达到99％ee以上，顺反选择性也在90％dr以上。并且，该反应方法反应条件温和，反应温度在-40～40℃之间，十分有利于在工业生产中实现。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种制备手性β-内酰胺的方法，包括以下步骤：
4、1)、在干燥的反应瓶中加入有机溶剂和底物i，质子海绵，控制反应体系在一定温度(-40℃～40℃)；
5、2)、氮气保护下向反应瓶中加入催化剂iii和底物ii，调节温度(-40℃～40℃)，保温搅拌2～12小时；
6、3)、反应完成后，减压蒸馏蒸出溶剂，蒸馏残渣柱层析得产物iv。
7、步骤2)中底物ii为n-ts亚胺乙酸乙酯；
8、步骤2)中优选控制反应温度在-20℃～20℃。
9、步骤2)中催化剂iii结构如下所示：
10、
11、其中r1＝3,5-(cf3)2c6h3；4-cf3c6h4；4-fc6h4；
12、催化剂iii与底物i的摩尔比在0.02:1至0.10:1之间；
13、步骤1)所述的有机溶剂选自下列一种或几种混合：二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯。
14、化合物ii与底物i的摩尔比在1:1至2:1之间。
15、本专利技术化学反应方程式如下所示：
16、
17、其中r为芳基；杂芳基；ar(ch2)n-基团，ar代表芳基或杂芳基，n＝1-6；
18、所述催化剂iii结构如下所示：
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20、其中r1＝3,5-(cf3)2c6h3；4-cf3c6h4；4-fc6h4。
21、催化剂iii的一般制备方法：
22、
23、其中r1＝3,5-(cf3)2c6h3；4-cf3c6h4；4-fc6h4。
24、在烧瓶中加入甲醇，然后加入含取代基苯酚，方酸，80℃加热回流8～10h，冷却后，旋转蒸发溶剂，得到固体粗品，经柱层析后，过滤干燥得到中间体。
25、干燥好的中间体称重加入到反应瓶中，加二氯甲烷搅拌溶解，控温25℃加入奎宁胺，反应混合物在室温下搅拌48小时。反应结束，纯化水洗涤两本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备手性β-内酰胺的方法，其特征在于，底物I和底物II在催化剂III的催化下，反应得到产物，所述化学反应方程式如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种制备手性β-内酰胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的一种制备手性β-内酰胺的方法，其特征在于，催化剂III与底物I的摩尔比在0.02:1至0.10:1之间。
4.根据权利要求1所述的一种制备手性β-内酰胺的方法，其特征在于，所述底物II为N-Ts亚胺乙酸乙酯。
5.根据权利要求2所述的一种制备手性β-内酰胺的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下列一种或几种混合：二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯。
6.根据权利要求2所述的一种制备手性β-内酰胺的方法，其特征在于，步骤1)中控制反应温度在-20℃～20℃。
7.根据权利要求2所述的一种制备手性β-内酰胺的合成方法，其特征在于，底物II与底物I的摩尔比在1:1至2:1之间。
【技术特征摘要】
1.一种制备手性β-内酰胺的方法，其特征在于，底物i和底物ii在催化剂iii的催化下，反应得到产物，所述化学反应方程式如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种制备手性β-内酰胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的一种制备手性β-内酰胺的方法，其特征在于，催化剂iii与底物i的摩尔比在0.02:1至0.10:1之间。
4.根据权利要求1所述的一种制备手性β-内酰胺的方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴璇，陆清，胡振宇，童麟，
申请(专利权)人：江苏恒盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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