卡利拉嗪的制备方法及中间体化合物技术

本发明专利技术提供了一种卡利拉嗪的制备方法及中间体化合物。本发明专利技术的制备方法流程简单，无需高温高压条件及使用贵重催化剂，节约成本，且制得的卡利拉嗪收率及纯度高。且制得的卡利拉嗪收率及纯度高。且制得的卡利拉嗪收率及纯度高。

【技术实现步骤摘要】
卡利拉嗪的制备方法及中间体化合物


[0001]本专利技术涉及卡利拉嗪的制备方法及中间体化合物。

技术介绍

[0002]精神分裂症是一种严重影响人类健康的疾病，目前已影响世界约1％人口的正常生活，为患者及其家庭带来了严重的后果，是社会负担第7大的疾病。
[0003]抗精神病药物主要分为典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物，目前临床一线用药以非典型抗精神病药物(如D2/5
‑
HT2a双重拮抗剂)为主，而目前临床常用的非典型抗精神分裂症药物如利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、喹硫平等在治疗阳性症状的同时，对阴性症状亦有一定改善，但均具有各自特征的副作用，如椎体外系副作用(EPS)概率偏高，静坐不能，失眠，焦虑，心脏毒性等，尚无一个药物在改善精神分裂症整体谱系的同时，有效降低上述副作用。
[0004]卡利拉嗪(Cariprazine)，化学名为反式
‑1‑
{4
‑
[2
‑
[4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑
乙基]‑
环己基}
‑
3,3
‑
二甲基脲盐酸盐，是匈牙利Gedeon Richter公司和美国Forest Laboratories公司联合开发的D3/D2受体部分激动剂，可以用于治疗精神分裂症(注册前)、躁狂症(注册前)和重度抑郁症(III期)。卡利拉嗪的结构式如下：
[0005][0006]作为D3/D2受体部分激动剂，卡利拉嗪兼具优先结合D3R和DA部分激动剂的特点，在超过ED50剂量100倍条件下，未见小鼠发生强直性木僵行为(僵住症为抗精神分裂症药常见副作用)，锥体外系副作用(EPS)低，在水迷宫实验中，显著提高东莨菪碱记忆损伤大鼠的学习认知功能。因此，卡利拉嗪在抗精神分裂症领域具有广阔的临床应用前景。
[0007]国际专利申请WO2015056164、WO20111060363、WO2010070370、WO2010070371、WO2008142461和WO2005012266以及文献JMC2013,56(22),9199
‑
9221,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,22,(2012),3437
‑
3440均报道了卡利拉嗪的合成方法，其流程总结如下：
[0008][0009]其中，化合物1)经高压氢化、酯化、氨基保护得到化合物4)。化合物4)经不同的还原方法得到化合物5)或6)，后续再经还原胺化、缩合，脱保护，酰基化反应得到卡利拉嗪。虽然上述方法中对于各个基团链接方式和次序以及相关官能团的形成途径存在差异，但对于核心基团“反式
‑
1,4
‑
二取代环己基”的形成是相同的。步骤1)硝基苯乙酸还原需要高温高压及大量的钯/铂催化剂，试剂昂贵且对设备要求高；并且还原后还需进行酯化、重结晶才能得到较纯的反式构型产物。另外，大部分文献均未提供反式构型产物的纯度数据。
[0010]另外，Synthesis(Germany)2016,48(18),3120
‑
3126公开了如下合成工艺：
[0011][0012]其中，化合物a经Wittig
‑
Horner反应、氢化还原得到化合物c(顺反构型约1:1.7)，再经脱保护、酰基化得到化合物e。化合物e水解后，通过重结晶得到高纯度的反式构型化合物g，再经酯化、还原、卤化，最后与1
‑
(2，3
‑
二氯苯基)哌嗪缩合得到卡利拉嗪。但是，该工艺提供的制备卡利拉嗪的方法总反应步骤较长，最后与1
‑
(2，3
‑
二氯苯基)哌嗪缩合得到卡利拉嗪反应时间长、温度高，在长时间高温与碱性条件下卡利拉嗪容易分解。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的在于针对现有技术中存在的问题，提供一种新的卡利拉嗪的制备方法及中间体化合物，该制备方法流程短、产品收率高、制得的产品纯度高。
[0014]为此，本专利技术第一方面提供了一种卡利拉嗪的制备方法，其包括：
[0015](1)以反式
‑
(N
‑
Boc
‑4‑
氨基环己基)乙酸与1
‑
(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪为原料进行反应，得到如下式I所示化合物(反式N
‑
叔丁氧羰基
‑4‑
{2
‑
[4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑2‑
氧代
‑
乙基}
‑
环己胺)；
[0016][0017](2)使式I所示化合物进行酸脱保护得到如下式II所示化合物(反式N
‑
{4
‑
{2
‑
[4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑2‑
氧代
‑
乙基}
‑
环己胺)：
[0018][0019](3)使式II所示化合物进行还原反应得到如下式III所示化合物(反式N
‑
{4
‑
{2
‑
[4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑
乙基}
‑
环己胺)：
[0020][0021](4)使式III所示化合物与二甲氨基甲酰卤反应得到卡利拉嗪；
[0022][0023]优选地，步骤(1)中包括使反式
‑
(N
‑
Boc
‑4‑
氨基环己基)乙酸任选地经活化剂活化后与1
‑
(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪进行缩合反应，得到式I所示的化合物。
[0024]根据本专利技术的一些优选的实施方式，步骤(1)中使反式
‑
(N
‑
Boc
‑4‑
氨基环己基)乙酸经活化剂活化后与1
‑
(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪进行缩合反应或使反式
‑
(N
‑
Boc
‑4‑
氨基环己基)乙酸与1
‑
(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪直接缩合反应得到式I所示的化合物。
[0025]优选地，所述活化为使反式
‑
(N
‑
Boc
‑4‑
氨基环己基)乙酸与所述活化剂反应生成酰卤、酸酐或羰基咪唑中间体化合物。
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.卡利拉嗪的制备方法，其包括：(1)以反式
‑
(N
‑
Boc
‑4‑
氨基环己基)乙酸与1
‑
(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪为原料进行反应，得到如下式I所示化合物；(2)使式I所示化合物进行酸脱保护得到如下式II所示化合物：(3)使式II所示化合物进行还原反应得到如下式III所示化合物：(4)使式III所示化合物与二甲氨基甲酰卤反应得到卡利拉嗪：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中包括使反式
‑
(N
‑
Boc
‑4‑
氨基环己基)乙酸任选地经活化剂活化后与1
‑
(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪进行缩合反应，得到式I所示化合物，其中，所述活化为使反式
‑
(N
‑
Boc
‑4‑
氨基环己基)乙酸与所述活化剂反应生成酰卤、酸酐或羰基咪唑中间体化合物，优选所述活化剂为二氯亚砜、草酰氯、氯甲酸异丁酯或羰基二咪唑；优选地步骤(1)中所述反应在碱性条件下进行，更优选在三乙胺的存在下进行。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应在缩合剂的存在下进行，所述缩合剂优选选自1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二酰亚胺和2
‑
(7
‑
氧化苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体操作包括以下A、B、C或D中的一种：A：将分散有反式
‑
(N
‑
Boc
‑4‑
氨基环己基)乙酸的第一有机溶剂与二氯亚砜或草酰氯混合进行第一反应得到反应液，将所得反应液浓缩至干并用二氯甲烷溶解得到酰氯溶液；将1
‑
(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪、三乙胺和二氯甲烷混合得到混合溶液；使所述混合溶液与所述酰氯溶液混合进行反应，后进行水淬灭，调PH至酸性，萃取，合并有机相后干燥，浓缩，打浆得到式I所示化合物；B：将分散有反式
‑
(N
‑
Boc
‑4‑
氨基环己基)乙酸的第二有机溶剂与三乙胺和氯甲酸异丁酯进行第二反应得到反应液，将所得反应液浓缩至干并用二氯甲烷溶解得到混酐溶液；将1
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋忠君，刘波，王科，杨仁明，罗晓勇，蒋伟，
申请(专利权)人：成都栩哲医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：