一种使用微通道反应器制备吡唑并杂芳基类化合物的方法技术

本公开涉及一种使用微通道反应器制备吡唑并杂芳基类化合物的方法。具体而言，本公开涉及一种制备式II所示的化合物的方法。该制备工艺路线工业化可操作性强。工艺路线工业化可操作性强。工艺路线工业化可操作性强。

【技术实现步骤摘要】
一种使用微通道反应器制备吡唑并杂芳基类化合物的方法


[0001]本公开涉及一种使用微通道反应器制备吡唑并杂芳基类化合物的方法。

技术介绍

[0002]Toll样受体(toll
‑
like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答(Mahla,RS.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。
[0003]很多疾病、障碍与TLRs的异常有关，比如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此运用TLRs的激动剂治疗相关疾病是很有前景的。
[0004]目前已有相关的TLR7激动剂专利申请，如WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730。
[0005]现有技术WO 2019196918 A公开实施例40公开一种6
‑
氯
‑1‑
(3
‑
(吡咯烷
‑1‑
基甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺的制备方法，采用6
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
6d]嘧啶
‑4‑
胺及3
‑
(溴甲基)苯甲醛为起始原料，后与入吡咯烷反应得到，本公开提供一种新的6
‑
氯
‑1‑
(3
‑
(吡咯烷
‑1‑
基甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺的新的方法。

技术实现思路

[0006]本公开(the disclosure)提供了一种使用微通道反应器制备式II所示的化合物、式I所示化合物或其药学上可接受的盐的方法。
[0007]本公开提供一种制备式II所示的化合物的方法，包含：
[0008]1)将含式V所示化合物或其盐的溶液A、含式IV所示化合物的溶液C通入微通道反应器反应得到式III所示化合物的步骤；
[0009]2)将氨气流D通入微通道反应器，反应得到式II所示的化合物的步骤，
[0010][0011]在一些实施方案中，本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，所述步骤1包含将碱性物质溶液B通入微通道反应器的操作。
[0012]本公开中所述碱性物质选自有机碱类和无机碱类，所述的有机碱类选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
[0013]在一些实施方案中，本公开中所述碱性物质选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺或吡啶。
[0014]在一些实施方案中，本公开中所述碱性物质为三乙胺。
[0015]在一些实施方案中，本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，所述式V所示化合物或其盐与式IV所示化合物的摩尔比选自1:1
‑
1:10。
[0016]在一些实施方案中，本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，所述式V所示化合物或其盐与式IV所示化合物的摩尔比选自1:1
‑
1:2。
[0017]在一些实施方案中，本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，所述式V所示化合物或其盐与碱性物质的摩尔比选自1:2
‑
1:8。
[0018]在一些实施方案中，本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，所述式V所示化合物或其盐与碱性物质的摩尔比选自1:3
‑
1:5。
[0019]在一些实施方案中，本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，所述式V所示化合物或其盐与氨气的摩尔比选自1:15
‑
1:100。
[0020]在一些实施方案中，本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，所述式V所示化合物或其盐与氨气的摩尔比选自1:20
‑
1:90。
[0021]在一些实施方案中，本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，所述式V所示化合物或其盐与氨气的摩尔比选自1:30
‑
1:80。具体可以是1:31、1:32、1:33、1:34、1:35、1:36、1:37、1:38、1:39、1:40、1:41、1:42、1:43、1:44、1:45、1:46、1:47、1:48、1:49、1:50、1:51、1:52、1:53、1:54、1:55、1:56、1:57、1:58、1:59、1:60、1:61、1:62、1:63、1:64、1:65、1:66、1:67、1:68、1:69、1:70、1:71、1:72、1:73、1:74、1:75、1:76、1:77、1:78、1:79、1:80，或任意两值之间的数值。
[0022]在一些实施方案中，本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，式V所示化合物或其盐的浓度为0.001
‑
0.5g/mL，可选0.01
‑
0.1g/mL，可选0.02
‑
0.05g/mL，流速为1
‑
50g/min。
[0023]在一些实施方案中，本公开提供的制备式II所示的化合物的方法，式V所示化合物
或其盐的流速为5
‑
25g/min，可选8
‑
15g/min，具体可以是8g/min、9g/min、10g/min、11g/min、12g/min、13g/min、14g/min、15g/min或者任意两值之间的数值。
[0024]步骤1的反应温度维持在0
‑
50℃有利于反应的发生。在一些实施方案中，步骤1反应温度选自10
‑
30℃。在一些实施方案中，步骤1反应温度选自15
‑
25℃。具体的，步骤1的反应温度可以选自15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式II所示的化合物的方法，包含：1)将含式V所示化合物或其盐的溶液A、含式IV所示化合物的溶液C通入微通道反应器反应得到式III所示化合物的步骤；2)将氨气流D通入微通道反应器，反应得到式II所示的化合物的步骤，2.根据权利要求1所述的方法，所述步骤1包含将碱性物质溶液B通入微通道反应器的操作。3.根据权利要求2所述的方法，所述碱性物质选自有机碱类和无机碱类，所述的有机碱类选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类选氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺或吡啶，最优选三乙胺。4.根据权利要求1所述的方法，式V所示化合物或其盐与式IV所示化合物的摩尔比选自1:1
‑
1:10，优选1:1
‑
1:2。5.根据权利要求1所述的方法，式V所示化合物或其盐与氨气的摩尔比选自1:15
‑
1:100；优选1:20
‑
1:90；最优选1:30
‑
1:80。6.根据权利要求2所述的方法，式V所示化合物或其盐与碱性物质的摩尔比选自1:2
‑
1:8，优选1:3
‑
1:5。7.根据权利要求1所述的方法，式V所示化合物或其盐的浓度为0.001
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾月青，胡逸民，张磊，卢刚，
申请(专利权)人：上海森辉医药有限公司苏州盛迪亚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：