一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法技术

本公开提供一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法。具体而言，提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
本公开属于医药领域，具体涉及奈妥匹坦的衍生物及其制备方法。
技术介绍
奈妥匹坦(Netupitant)，属于5-羟色胺受体拮抗剂，用于预防癌症化疗后急性期与延迟期产生的恶心与呕吐，奈妥匹坦是一种具有低溶解性、高渗透性的BCSⅡ类的药物，溶出度是限制药物吸收的关键因素。目前奈妥匹坦已口服制剂形式上市，但需要在处方中加入表面活性剂来改善药物的溶出。奈妥匹坦的低溶解性限制了其药物剂型的开发，例如无法直接制备成为注射剂。目前有部分文献报道通过制备奈妥匹坦的衍生物来改善溶解度。CN104053652A公开了一系列的奈妥匹坦衍生物。
技术实现思路
本公开提供了式I所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中，R1选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基和其中所述的烷基、烯基、炔基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3选自C2-C12烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；R4选自羟基、卤素、烷氧基；R5各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自O、S、N；B选自O、S、N；X、Y、Z各自独立地选自氢原子或且X、Y、Z不同时为氢原子；R6选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫醚基，其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、羧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；n选自1、2、3；m选自1、2；k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。在某些实施方式中，所述的化合物可任选地结合药学上可接受的阴离子。在某些实施方式中，R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧基、硝基、氰基和其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自O、N，优选O。在某些实施方式中，R3选自C2-C12烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；B选自O、N。在某些实施方式中，R5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。在某些实施方式中，式I所示化合物选自式I’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，R2选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根。在某些实施方式中，所述式I所示化合物选自式II所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中，R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧基、硝基、氰基和其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自O、N，优选O；R3、R4如前所述。在某些实施方式中，所述式II所示化合物选自式II’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中，R2如前所述。在某些实施方式中，所述式I所示化合物选自式III所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中，R3选自C2-C6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；B选自O、N；m，R5如前所述。在某些实施方式中，所述式III所示化合物选自式III’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中，R2如前所述。在某些实施方式中，所述式I所示化合物选自式IV所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中，R5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；B选自O、N；X、Y、Z各自独立地选自氢原子或且X、Y、Z不同时为氢原子；R6选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫醚基，其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、羧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；m选自1、2；k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。在某些实施方式中，所述式IV所示化合物选自式IV’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，/n

【技术特征摘要】
20190704 CN 2019106002319;20191211 CN 2019112647771.式I所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，



其中，R1选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基和其中所述的烷基、烯基、炔基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自C2-C12烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；
R4选自羟基、卤素、烷氧基；
R5各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
A选自O、S、N；
B选自O、S、N；
X、Y、Z各自独立地选自氢原子或且X、Y、Z不同时为氢原子；
R6选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫醚基，其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、羧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n选自1、2、3；
m选自1、2；
k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧基、硝基、氰基和其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自O、N，优选O。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自C2-C12烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；B选自O、N。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中式I所示化合物选自式I’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，



R2选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I所示化合物选自式II所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建，祝令建，郑淑玲，
申请(专利权)人：上海森辉医药有限公司，上海盛迪医药有限公司，江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31