官能化氨基三嗪制造技术

本发明专利技术涉及新型A2B腺苷受体拮抗剂和包含所述拮抗剂的药物组合物、以及它们用于治疗和预防已知易于通过A2B受体的拮抗作用而改善的障碍的用途，所述障碍为诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、血管疾病、过敏性疾病、高血压、视网膜病、糖尿病、炎性胃肠道障碍、炎性疾病、自身免疫性疾病、肾病、神经障碍以及尤其是癌症。特别地，本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1是在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】官能化氨基三嗪本专利技术涉及新型A2B腺苷受体拮抗剂和包含所述拮抗剂的药物组合物、以及它们用于治疗和预防已知易于通过A2B受体的拮抗作用而改善的障碍的用途，所述障碍为诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、血管疾病、过敏性疾病、高血压、视网膜病、糖尿病、炎性胃肠道障碍、炎性疾病、自身免疫性疾病、肾病、神经障碍以及尤其是癌症。
技术介绍
本说明书中对明显在先公开的文献的列举或讨论不应必然被认为是承认该文献是现有技术的一部分或是公知常识。腺苷是许多生理反应的内源性调节剂，所述许多生理反应包括血管舒张、疼痛和炎症。腺苷受体属于G偶联的信号传导受体，与不同类型的G蛋白偶联并介导细胞中的各种信号传导途径。腺苷受体在正常组织中广泛表达为四种亚型，即A1、A2A、A2B和A3。A2B受体存在于许多不同的细胞类型中，但由于其对腺苷的亲和力低，因此其在传统上引起的兴趣不及A1、A2A和A3亚型。然而，已经在诸如白介素分泌、Ca2+动员、肝葡萄糖调节、肿瘤血管形成和心脏保护等过程中证明了腺苷的参与，以及尤其是A2B受体的参与。因此，最近已提出腺苷A2B受体拮抗剂作为用于各种适应症(诸如用于呼吸系统疾病、代谢紊乱、肾病、与中枢神经系统相关以及特别是在肿瘤学中的障碍和疾病)的治疗剂的潜力。因此，腺苷受体途径被认为是癌症和免疫癌症疗法中有希望的治疗靶标，并且腺苷信号传导被认为并且已显示出调节癌细胞中的凋亡、血管生成、转移和免疫抑制(D.Allard,等人,2017,Immunol.CellBiol.95,333-339；A.Bahreyni,等人,2018,J.Cell.Physiol.233,1836-1843；A.Ohta,等人,2006,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103,13132-13137)。如所指出，A2B受体存在于许多不同的细胞类型中，但由于其对腺苷的亲和力低，因此其在传统上引起的兴趣不及A1、A2A和A3亚型。然而，在缺氧的肿瘤微环境中，腺苷的细胞外浓度可能显著增加，从而导致A2B受体的激活。近年来，A2B与癌症之间的联系已经显现出来(H.Kasama,等人,2015,BMCCancer15,563)。A2B的肿瘤促进活性首先在A2B缺陷型小鼠中得到证实，与野生型对应物相比，所述A2B缺陷型小鼠的肿瘤生长降低。此效应与血管内皮生长因子(VEGF)的肿瘤内水平显著降低和肿瘤浸润性髓样抑制细胞(MDSC)的量有限相关(S.Ryzhov等人,2008,NeoplasiaN.Y.N10,987-995)。还发现A2B通过产生碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)来诱导肺癌、结肠癌和前列腺癌中的肿瘤生长，并且此外，已知A2B在对肿瘤的炎症反应中起作用。另外，A2B已显示出在通过积累非戊烯基化(non-prenylated)Rap1B(一种控制细胞粘附的小GTP酶)来支持侵袭和转移扩散方面起作用(E.Ntantie等人,2013,Sci.Signal.6,ra39)。最后，A2B参与树突状细胞的调节以及巨噬细胞的分化和功能，这对于肿瘤的免疫监视至关重要。有证据表明，A2A抑制剂主要通过调节免疫细胞功能来增强抗肿瘤作用，诸如增强细胞毒性淋巴细胞的效应子功能并防止肿瘤微环境中免疫抑制细胞类型的募集和极化。相比之下，有数据表明，A2B的促肿瘤作用通过肿瘤内在途径和宿主介导的途径两者来发生，并且A2B主要通过髓样细胞诱导免疫抑制(R.Iannone等人,2013,NeoplasiaN.Y.N15,1400-1409)。在若干种癌症中高A2B表达与不良预后相关，并且在各种人类癌症(包括卵巢癌、肺癌、肝癌、口腔癌、结肠癌和前列腺癌)中与邻近的正常组织相比A2B的平均表达增加(T.Ihara等人,2017,Oncogene36,2023-2029)。重要的是，在不同的卵巢和前列腺癌细胞系中，A2B的表达水平在四种腺苷受体亚型中最高(Zhou等人,2017,Oncotarget8,48755-48768)。选择性A2B激动剂BAY60-6583增强了小鼠黑色素瘤的进展，而选择性A2B拮抗剂PSB1115抑制了黑色素瘤的生长(R.Iannone等人,2013,NeoplasiaN.Y.N15,1400-1409)。在口腔鳞状细胞癌中，A2B受体过表达并且其沉默抑制了生长(H.Kasama等人,2015,BMCCancer15,563)。目前尤其是在肿瘤学领域中正在开发多种A2B拮抗剂，但没有一种已经获得监管部门的批准。关于呼吸系统疾病，A2B受体介导从肥大细胞中产生和释放促炎性介质，例如IL-4、IL-8、IL-13和组胺。与未治疗的小鼠相比，接受A2B受体拮抗剂治疗的小鼠具有更少的肺部炎症、更少的纤维化、更大的肺泡空域扩大，证明了A2B拮抗剂在体内减少肺部炎症的潜力(C.-X.Sun等人,2006,J.Clin.Invest.116,2173-2182)。出于这个原因，A2B拮抗剂被认为是治疗呼吸系统疾病(诸如肺纤维化、肺高血压(PH)、阻塞性肺病(COPD)和哮喘)的有前途的治疗剂(J.Zablocki等人,2006,ExpertOpin.Ther.Pat.16,1347-1357)。与其抗炎症和免疫抑制作用一致，并且与代谢疾病有关，A2B已经发现于葡萄糖调节的不同方面。例如，发现A2B拮抗剂通过减弱IL-6和影响葡萄糖和脂肪代谢的其他细胞因子的产生来减少糖尿病小鼠品系的炎症反应并改善胰岛素抵抗(R.A.Figler等人,2011,Diabetes60,669-679)。另外，A2B拮抗剂被证明能够预防小鼠模型中饮酒后脂肪肝形成(Z.Peng等人,2009.Adenosinesignalingcontributestoethanol-inducedfattyliverinmice.J.Clin.Invest.119,582-594)。关于肾病，对小鼠模型的研究已经表明，A2B抑制可以预防诱导性糖尿病性肾病和肾纤维化。另外，来自患者的肾活检样品以及遗传学和药理学方法也支持A2B抑制在治疗慢性肾脏疾病(CKD)和肾缺血中的潜在作用(Y.Sun等人,2016,Front.Chem.4)。A2B拮抗剂在中枢神经系统中的作用比A2A抑制引起的关注更少。然而，A2B与A2A受体密切相关，所述A2A受体已经显示出明显的抗帕金森效应，并且对于阿尔茨海默病、脑缺血、脊髓损伤、药物成瘾和其他病症受到极大的关注。A2B受体对腺苷的低亲和力意味着它们可能代表了良好的治疗靶标，因为它们仅在腺苷水平升高至微摩尔浓度时才在病理条件下被激活(P.Popoli等人,2012,CNSNeurol.Disord.DrugTargets11,664-674)。A2B受体的安全和选择性配体的可用性将允许探索这种假设。氨基三嗪双腺苷A2A、A1受体拮抗剂已在WO2011/095625和WO2018/130184中公开。此外，已经提出了几种其他化合物作为腺苷A2B受体拮抗剂，即吡嗪衍生物(特别是用于治疗哮喘)(WO2007/017096)、2-氨基吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181024 EP 18202231.91.一种式I化合物



其中
R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基和C1-C8烷氧基烷基，其中优选地R1表示1个或2个R1取代基，并且进一步优选地R1表示1个R1取代基；
Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C1-C4烷基取代的环烷基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8羟烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8二烷基氨基C1-C8烷基、C1-C8氨基烷基和选自环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮丙啶和氮杂环丁烷的杂环，其中所述环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮丙啶和氮杂环丁烷独立任选地被卤素、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基取代；或Ra是-CONHR’，其中R’选自C1-C8烷基、环烷基、芳基、杂芳基、和C1-C8烷基-N-吗啉代，其中所述芳基、杂芳基、和C1-C8烷基-N-吗啉代独立任选地被[一个或多个]选自以下的取代基取代：卤素、环烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基和C1-C8烷氧基烷基；
Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基和C1-C8烷氧基烷基；
或其药学上可接受的盐或水合物。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素和C1-C4烷基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中R2选自氢、C1-C8烷基、卤素和C1-C8烷氧基。





4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C1-C4烷基取代的环烷基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4羟烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C4二烷基氨基C1-42烷基、C1-C4氨基烷基和选自环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮丙啶和氮杂环丁烷的杂环，其中所述环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮丙啶和氮杂环丁烷独立任选地被卤素、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基取代；或其中Ra是-CONHR’，其中R’选自C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、和C1-C4烷基-N-吗啉代，其中所述芳基和所述杂芳基、独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、环烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基和C1-C4烷氧基烷基。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述Ra选自





6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述R1选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2羟烷基和C1-C2烷氧基烷基。


7.根据权利要求3至6中任一项所述的化合物，其中所述R2选自氢、C1-C2烷基、卤素和C1-C2烷氧基。


8.根据权利要求3至7中任一项所述的化合物，其中
所述R1选自氢、卤素和C1-C2卤代烷基；
所述R2选自氢、C1-C2烷基和卤素；并且
所述Ra选自苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C2二烷基氨基C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基，或其中Ra是-CONHR’，其中R’选自C1-C2烷基、C3-C6环烷基、芳基和C1-C2烷基-N-吗啉代，其中所述芳基独立任选地被一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C3-C6环烷基和C1-C2烷氧基。


9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
6-(3-氟吡啶-4-基)-N,5-二(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
N-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)噻唑-2-胺；
4-氯-N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)噻唑-2-胺；
N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；
N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺；
1-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基脲；
5-(2-氟苯基)-N-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(2-氟苯基)-N-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
4-氯-N-(5-(2-氟苯基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)噻唑-2-胺；
N-(5-(2-氟苯基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；
5-(2-氟苯基)-N-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
N-(5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；
5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
1-(5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基脲；
N-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
N-(3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
[5-[[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；
N-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-N-(6-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
[5-[[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]-2-吡啶基]甲醇；
5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,2,4-三嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·奈德哈特，D·巴克尔，
申请(专利权)人：里德埃克斯普洛股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH