一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制备铁死亡抑制剂中的应用技术

本发明专利技术公开了一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制备铁死亡抑制剂中的应用。该苯并咪唑类化合物具有如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制备铁死亡抑制剂中的应用
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制备铁死亡抑制剂中的应用。
技术介绍
铁死亡(ferroptosis)是近年来发现的一种非凋亡的、可调控的新型细胞死亡类型，以依赖于铁的脂质ROS堆积为特征。谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathioneperoxidase4,GPX4)是铁死亡通路中一个关键的铁死亡抑制蛋白，其利用还原型谷胱甘肽作为辅因子，将有毒的脂质氢过氧化物还原为无毒的脂质醇。但当GPX4失活时，细胞内脂质氢过氧化物大量堆积，从而诱导铁死亡。半胱氨酸是合成还原型谷胱甘肽的一个关键原料，而细胞内半胱氨酸的来源依赖于谷氨酸/胱氨酸反向转运子systemxc-。胞外的胱氨酸在systemxc-介导下，被细胞摄取进入到胞内，然后被还原为半胱氨酸。抑制systemxc-会造成半胱氨酸耗竭，抑制谷胱甘肽的合成，从而间接抑制GPX4酶活，最终诱导铁死亡。因此，直接抑制GPX4酶活、敲除GPX4或者抑制systemxc-都可以诱导铁死亡。越来越多的研究表明，铁死亡与多种神经系统疾病(如神经退行性疾病(帕金森症、阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症等)和中风等)的发生和发展密切相关，抑制铁死亡有望成为预防或者治疗这些疾病的一种有效策略；并且铁死亡抑制剂在帕金森症、亨廷顿舞蹈症、缺血性脑中风和出血性脑中风等病理模型中，均被报道能够显著抑制细胞损伤和死亡。但目前已有的铁死亡抑制剂种类较少，仅有自由基清除抗氧化剂(radical-trappingantioxidants,RTAs)、脂氧合酶抑制剂、酯酰辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoAsynthetaselongchainfamilymember4,ACSL4)抑制剂、铁螯合剂和氘代多不饱和脂肪酸这五大类。因此，急需发展新型的铁死亡抑制剂。已有研究(Y.Fang,H.Zhou,Q.Gu,J.Xu,Synthesisandevaluationoftetrahydroisoquinoline-benzimidazolehybridsasmultifunctionalagentsforthetreatmentofAlzheimer'sdisease,Europeanjournalofmedicinalchemistry,167(2019)133-145，本专利技术人前期研究工作)发现在小鼠海马神经元HT22细胞上，10个苯并咪唑衍生物能够抑制高浓度谷氨酸诱导的铁死亡，随后我们发现这些化合物也可以阻断systemxc-抑制剂Erastin诱导的铁死亡，但该类苯并咪唑衍生物对铁死亡的抑制活性不佳。因此，开发新的具有较好抑制活性的铁死亡抑制剂具有重要的研究意义和应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有铁死亡抑制剂种类较少，活性不佳的缺陷或不足，提供一种苯并咪唑类化合物。本专利技术提供的苯并咪唑类化合物通过在R1位置引入亲脂性基团，及在R2位置引入特定的基团，得到的化合物具有较好的铁死亡抑制活性，可作为防治神经系统疾病如中风的一种先导化合物。本专利技术的另一目的在于提供上述苯并咪唑类化合物的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供上述苯并咪唑类化合物在制备铁死亡抑制剂中的应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种苯并咪唑类化合物，具有如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：其中，R1为R2为R为卤素、甲基、烷氧基、炔氧基或羟基；X为C或N。我们前期工作中发现在小鼠海马神经元HT22细胞上，10个苯并咪唑衍生物能够抑制高浓度谷氨酸诱导的铁死亡，随后我们发现这些化合物也可以阻断systemxc-抑制剂Erastin诱导的铁死亡。但该类苯并咪唑衍生物对铁死亡的抑制活性不佳，于是本专利技术通过结构改造，得到具有更为优异的铁死亡抑制活性的苯并咪唑类化合物，可将其运用于神经系统疾病的预防或者治疗中。具体地，本专利技术通过在R1位置引入亲脂性基团，合成了一系列苯并咪唑类化合物(式(Ⅰ))。其中R1位置的亲脂性基团包括以下四种不同的环状脂肪胺基侧链：N-甲基哌嗪、甲基哌啶、哌啶和吗啉，中间的芳香环是苯环或吡啶；对这系列苯并咪唑类化合物对铁死亡的抑制活性进行测定表明，R1为X为C时抑制活性最佳；故以此为基础，在R2位置引入不同的基团，进而得到一系列苯并咪唑类化合物(如式(Ⅱ))。本专利技术提供的苯并咪唑类化合物具有较好的铁死亡抑制活性，可作为防治神经系统疾病如中风的一种先导化合物。优选地，所述卤素为F或Cl。优选地，所述烷氧基为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3或-OCH(CH3)2。优选地，所述炔氧基为-OCH2C≡CH。优选地，R在6位、7位或8位中的一位或两位为取代。更为优选地，R在6位取代时，R为-F、-Cl、-OCH3、-OH、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2或-OCH2C≡CH；R在7位取代时R为-CH3；R在8位取代时，R为-OCH3或-OH；R在6位和7位取代时，R为-OH或-OCH3。所述R在6位和8位取代时，R为-OH或-OCH3。本专利技术还提供上述苯并咪唑类化合物的制备方法。当苯并咪唑类化合物具有式(Ⅰ)所示结构时，包括如下步骤：S11：2-硝基-5-氯苯胺和环状脂肪胺R1-H进行偶联反应，得S12：在镍和水合肼条件下还原为S13：反应，即得式(Ⅰ)所示结构的苯并咪唑类化合物上述苯并咪唑类化合物的制备方法包括如下步骤：S11：2-硝基-5-氯苯胺和环状脂肪胺R1-H进行偶联反应，得S12：在镍和水合肼条件下还原为S13：反应，即得式(Ⅰ)所示结构的苯并咪唑类化合物更为优选地，S11中偶联反应的条件为：碱性条件，110℃下反应16h。更为优选地，S12中还原的温度为60℃，时间为2h。更为优选地，S13中酰胺反应为常温搅拌6h，后续关环反应为在冰乙酸下，回流反应过夜。当R2为时，包括如下步骤：S21：茚酮衍生物在酸性条件下，与叠氮化钠进行Aube-Schmidt重排反应得S22：经还原后得四氢异喹啉衍生物S23：四氢异喹啉衍生物和3-碘苯甲酸乙酯经偶联反应得S24：碱性条件下水解得S25：和邻苯二胺衍生物通过酰胺反应和关环反应即得式(Ⅱ)所示结构的苯并咪唑类化合物更为优选地，S21中以二氯甲烷和甲基磺酸的混合液作为溶剂。更为优选地，S22中利用氢化铝锂进行还原。更为优选地，S23中偶联反应的条件下：惰性气氛下，80℃下反应24h。更为优选地，S25中酰胺反应和关环反应的条件同S13。当R2为时，包括如下步骤：S31：3-碘苯甲酸乙酯或3-乙氧羰基苯硼酸与R2-H或R2-Br经偶联反应得S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯并咪唑类化合物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种苯并咪唑类化合物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：



其中，R1为
R2为
R为卤素、甲基、烷氧基、炔氧基或羟基；
X为C或N。


2.根据权利要求1所述苯并咪唑类化合物，其特征在于，所述卤素为F或Cl；所述烷氧基为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3或-OCH(CH3)2；所述炔氧基为-OCH2C≡CH。


3.根据权利要求1所述苯并咪唑类化合物，其特征在于，所述R在6位、7位或8位中的一位或两位为取代。


4.根据权利要求2或3所述苯并咪唑类化合物，其特征在于，R在6位取代时，R为-F、-Cl、-OCH3、-OH、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2或-OCH2C≡CH；
R在7位取代时，R为-CH3；
R在8位取代时，R为-OCH3或-OH；
R在6位和7位取代时，R为-OH或-OCH3；
R在6位和8位取代时，R为-OH或-OCH3。


5.权利要求1～4任一所述苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S11：2-硝基-5-氯苯胺和环状脂肪胺R1-H进行偶联反应，得
S12：在镍和水合肼条件下还原为
S13：反应，即得式(Ⅰ)所示结构的苯并咪唑类化合物
或当R2为时：
S21：茚酮衍生物在酸性条件下，与叠氮化钠进行Aube-Schmidt重排反应得

【专利技术属性】
技术研发人员：顾琼，徐峻，房玉影，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44