尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种尼洛替尼的晶型，所述晶型在使用Cu‑Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.0°±0.2°、5.4°±0.2°、10.8°±0.2°、11.6°±0.2°和13.8°±0.2°处具有特征峰。本发明专利技术提供的尼洛替尼晶型为新的晶型，在pH值为1的水溶液中，以及有机溶剂中的溶解性能好，具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物
本专利技术涉及药物
，尤其是涉及一种尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物。
技术介绍
尼洛替尼，化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺，其具有以下分子式：尼洛替尼可用于治疗费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病。与传统的细胞毒性化疗相比，它对肿瘤细胞具有选择性，因此彻底改变了癌症治疗的方式。但是，尼洛替尼的生物利用度不高，且存在食物效应，这与尼洛替尼的溶解性差有较大的关系。本领域需要持续改进尼洛替尼的晶体形式，增强其溶解性，从而提高口服生物利用度。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物。该晶型为新晶型，在水/乙醇溶液和pH值为1的盐酸水溶液中具有更高的溶解度或更快的溶出速度；该晶型在有机溶剂或组合溶剂中具有更高的溶解度，利用该新晶型形成的活性药物具有良好的溶解特性。本专利技术的第一方面，提出了一种尼洛替尼的晶型，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.0°±0.2°、5.4°±0.2°、10.8°±0.2°、11.6°±0.2°和13.8°±0.2°处具有特征峰。根据本专利技术实施例的尼洛替尼的晶型，至少具有如下有益效果：本专利技术实施例制备出了一种尼洛替尼的新晶型，实验研究发现该新晶型在水/乙醇溶液中有更好的溶解度及在pH为1的盐酸水溶液中具有更快的溶出速度，利于在人体内的溶解吸收，其良好的溶解特性使得该新晶型具备较大的应用前景。在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，还在衍射角2θ为8.4°±0.2°、16.3°±0.2°、16.7°±0.2°、19.6°±0.2°和20.9°±0.2°具有特征峰。在本专利技术的一些更优选的实施方式中，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，还在衍射角2θ为8.8°±0.2°、9.1°±0.2°、16.0±0.2°、17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、25.7°±0.2°处具有特征峰。本专利技术的第二方面，提出了上述的尼洛替尼的晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)取尼洛替尼与N-甲基吡咯烷酮混合，在10～40℃进行搅拌溶解；(2)然后加入水在0～40℃继续搅拌，制得尼洛替尼的晶型。根据本专利技术实施例的尼洛替尼的晶型的制备方法，至少具有如下有益效果：本专利技术实施例首先利用N-甲基吡咯烷酮溶解尼洛替尼，然后加入水使得尼洛替尼进行析晶，通过N-甲基吡咯烷酮与水的配合使用成功制备出了具有新晶型的尼洛替尼，并且获得的尼洛替尼晶体纯度高，经HPLC检测纯度可达99％以上，最大单杂含量极低。在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，尼洛替尼：N-甲基吡咯烷酮的质量体积比为1：(5～30)，质量体积比的单位为kg/L。在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)中按体积计，所述水的使用量为N-甲基吡咯烷酮的使用量的0.5～5倍。在本专利技术的一些优选的实施方式中，加入水的温度为0～40℃。在本专利技术的一些实施方式中，还包括使用混合溶剂和水对所述尼洛替尼的晶型进行处理的步骤，所述混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮与水形成的混合溶剂。在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮：水的体积比为1：3。在本专利技术的一些实施方式中，在所述纯化之前，步骤(2)的产物经减压过滤后，再使用混合溶剂和水进行处理。本专利技术的第三方面，提出了一种活性药物，由包括活性成分和酸性聚合物的原料制得，所述活性成分为上述的尼洛替尼的晶型或根据上述的尼洛替尼的晶型的制备方法制得的材料。本专利技术通过改变晶体结构，增加尼洛替尼在有机溶剂中的溶解性，以提高后续活性药物的产业化生产效率，并且利用该晶体制备得到的活性药物纯度高、收率高、溶剂消耗低，且具有更快的溶出速度，为提高口服生物利用度提供基础。本专利技术中“酸性聚合物”是指无毒、无抗原性并且具有良好的生物相容性的酸性高分子材料。在本专利技术的一些实施方式中，所述酸性聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯中的至少一种；优选地，所述活性药物中，活性成分的质量分数为20～50％。在本专利技术的一些实施方式中，由包括活性成分和酸性聚合物的原料溶于溶剂形成溶液，并将所述溶液经喷雾干燥或冻干制得。在本专利技术的一些实施方式中，喷雾干燥的参数设置为：抽吸力500～800kg/h，进口温度50～100℃，出口温度45～65℃，进样速率0.2～1L/min，雾化气流500～800kg/h，惰性回路冷却温度-18～-20℃。在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃和乙醇形成的混合溶剂，或者为甲醇和丙酮形成的混合溶剂。甲醇是二类溶剂(溶剂残留限度0.3％)，丙酮是三类溶剂(溶剂残留限度0.5％)，单选三类溶剂无法使活性成分和酸性聚合物皆溶，通过选用三类溶剂和二类低沸点醇的溶剂组合，在满足溶解度要求的同时具备低毒性低沸点的特点。本专利技术的第四方面，提出了一种药物组合物，包括配料和上述的活性药物，所述配料为辅料或药学上可接受的载体。辅料为药学中常用的辅料，可以例举的有胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂或抗微生物攻击的稳定剂或其组合。药学上可接受的载体可以例举的有无菌的水性或非水性溶液，分散体，混悬液或乳膏，以及用于在使用前立即重构为无菌注射液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。根据公开的常规技术，活性成分可以与药学上可接受的载体、稀释剂以及其他任何已知的佐剂或辅料形成制剂。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术做进一步的说明，其中：图1为本专利技术实施例中使用的商购尼洛替尼晶型A的X-射线粉末衍射图谱；图2为根据专利CN101228150B制备的尼洛替尼晶型B的X-射线粉末衍射图谱；图3为本专利技术实施例1中尼洛替尼晶体的X-射线粉末衍射图谱；图4为本专利技术实施例1中尼洛替尼晶体的拉曼光谱图；图5为本专利技术实施例3中尼洛替尼晶体和HPMCP溶解形成溶液后的拉曼光谱图；图6为本专利技术实施例3中活性药物的X-射线粉末衍射图谱；图7为本专利技术实施例3中活性药物的偏光显微镜图；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种尼洛替尼的晶型，其特征在于，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.0°±0.2°、5.4°±0.2°、10.8°±0.2°、11.6°±0.2°和13.8°±0.2°处具有特征峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种尼洛替尼的晶型，其特征在于，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.0°±0.2°、5.4°±0.2°、10.8°±0.2°、11.6°±0.2°和13.8°±0.2°处具有特征峰。


2.根据权利要求1所述的尼洛替尼的晶型，其特征在于，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，还在衍射角2θ为8.4°±0.2°、16.3°±0.2°、16.7°±0.2°、19.6°±0.2°和20.9°±0.2°具有特征峰。


3.根据权利要求1或2所述的尼洛替尼的晶型，其特征在于，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，还在衍射角2θ为8.8°±0.2°、9.1°±0.2°、16.0°±0.2°,17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、25.7°±0.2°处具有特征峰。


4.权利要求1至3任一项所述的尼洛替尼的晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取尼洛替尼与N-甲基吡咯烷酮混合，在10～40℃进行搅拌溶解；
(2)然后加入水在0～40℃继续搅拌，制得尼洛替尼的晶型。


5.根据权利要求4所述的尼洛替尼的晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，尼洛替尼：N-甲基吡咯烷酮的质量体积比为1：(5～30)，质量体积比的单位为kg/L。


6.根据权利要求4所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：田芳，高明，张春良，
申请(专利权)人：深圳市泰力生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44