一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂及其制备方法。它包括药相、水相基质和表面活性剂，体系中的药相为酮洛芬和丙胺卡因熔融状态的复合物；水相基质是水溶性的高分子材料。本发明专利技术纳米乳化凝胶增加凝胶体系的耐热耐寒能力，方便产品的世界范围内流通储存及开盖后使用；利用纳米递送系统对药物的保护作用，使产品光稳定性优于法斯通，方便产品的储存和使用；纳米乳化凝胶剂相比于市售法斯通，体外释放速率稳定，避免药物突释，还能提高总释放量，有利于较长时间维持稳定的药效；本发明专利技术处方无需乙醇，避免了乙醇带来的皮肤刺激性，有利于提高产品的有效性。此外还能提高生产过程的安全性及易操作性。生产过程的安全性及易操作性。生产过程的安全性及易操作性。

【技术实现步骤摘要】
一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂及其制备方法

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[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂及其制备方法。

技术介绍
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[0002]解热镇痛抗炎药(NSAIDs)是治疗类风湿性关节炎、骨关节炎等慢性疼痛的一线用药。镇痛机制：1抑制前列腺素合成；2抑制淋巴细胞活性和T淋巴细胞分化，减少对传入神经末梢的刺激；3直接作用于伤害性感受器，阻止镇痛物质的形成及释放。临床常用的外用局部镇痛NSAIDs有酮洛芬、双氯芬酸钠和吡罗昔康等。意大利美纳里尼制药工业联合股份有限公司上市的(OTC)被纳入中国第24批参比制剂目录，为目前临床应用最广的酮洛芬凝胶剂。的适应症为骨性关节炎(退行性关节病)、肩关节周围炎、肌腱炎、腱鞘炎、肱骨上髁炎(网球肘等)、肌肉痛、外伤后的肿胀及疼痛。
[0003]已上市存在如下问题：1、乙醇占处方量约50％，用于溶解难溶性药物并提高药物渗透能力。乙醇挥发将导致药物析出，乙醇的促渗透能力消失，导致药物释放速率波动过大，无法控释。同时，乙醇对皮肤具有刺激性及过敏性导致产品重复使用的顺应性差，无法用于破损皮肤。此外，处方中乙醇占比过大，需在生产过程中增加防爆设施的成本；2、酮洛芬是一种光不稳定的非甾体药物，市售酮洛芬凝胶产品制定的储存温度为25℃，开启后保存期限为6个月，加大了开启后保存的难度；3、酮洛芬的光降解产物3
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乙基二苯甲酮具有诱发光过敏的风险；4、属于连续使用药物，无法快速解除疼痛和及时缓解患者不悦情绪；5、酮洛芬溶解在乙醇中，在单相凝胶体系中无法达到控释效果，单位时间内的药物释放速率存在较大波动，瞬间高浓度药物释放易引发皮肤刺激及过敏等不良反应。
[0004]詹姆斯
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布兰查德的专利(专利号106572970B)公开了一种局部给药非甾体抗炎药以缓解肌肉骨骼疼痛的新型凝胶，用皮肤促渗剂替换乙醇，解决原处方使用酒精带来的诸多问题；红日山的专利(专利号111068060A)公开了一种或多种镇痛剂组合和一种或多种肌肉松弛剂的透皮应用，通过非甾体、局部麻醉药和肌肉松弛药联合使用来增强镇痛效果，其中一种专利组合物为酮洛芬、环苯扎林、利多卡因和丙胺卡因，可快速解决患者不良情绪。以上均未解决如下问题：
[0005]1、普通凝胶体系耐寒耐热能力差带来的储存条件苛刻。
[0006]2、酮洛芬光不稳定带来的储存条件苛刻。
[0007]3、单位时间内的药物释放速率存在较大波动，无法保证药效平稳。

技术实现思路
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[0008]本专利技术的第一个目的是提供一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂。
[0009]本专利技术的酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂，包括药相、水相基质和表面活性剂，体系中的药相为酮洛芬和丙胺卡因熔融状态的复合物；水相基质是水溶性的高分子
材料。
[0010]所述的药相是由酮洛芬和丙胺卡因组成，药相占比1％(w/w)至12％(w/w)，优选范围5％(w/w)至7％(w/w)，优选5％(w/w)、7％(w/w)。药相酮洛芬和丙胺卡因复合物，其中酮洛芬和丙胺卡因比列在4：1(w/w)至1:4(w/w)，优选1:1(w/w)至1:2(w/w)。
[0011]水相基质是选择水溶性高分子材料，可以是卡波姆、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、聚乙二醇中的一种或其任意组合，优选卡波姆、泊洛沙姆，高分子材料占比为0.5％(w/w)至3％(w/w)，优选1％～1.2％(w/w)，实验时需将高分子材料在水中提前溶解或溶胀均匀，形成基质。水溶性高分子材料可以是单一材料或者两种复合材料的混合物，在一些实施例中，水溶性高分子材料选择聚乙二醇、泊洛沙姆、卡波姆；其中卡波姆优选高粘度类型，类型为卡波姆均聚物和卡波姆共聚物，均聚物可以是Type A、Type B和Type C型号，共聚物可以是Type A和Type B型号；泊洛沙姆优选的平均分子量在5000至15000。专利技术人在研究过程中偶然发现不同高粘度类型的卡波姆或泊洛沙姆组合物在一定比例下可以对本体系纳米乳化凝胶起到稳定作用，组合物可以是卡波姆不同型号的均聚物和共聚物，也可以是卡波姆和泊洛沙姆，比例范围在10:1(w/w)至3:1(w/w)。
[0012]表面活性剂可采用各种药学上可接受的表面活性剂，包括非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或其任意组合，优选非离子型表面活性剂。表面活性剂占比0.5％至5％(w/w)，优选范围2.4(w/w)％至3.5％(w/w)，在一些实施例中，表面活性剂的用量为2.4％、3.5％。在本专利技术的其中一个方面，表面活性剂选择硬脂酸聚烃氧酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、十二烷基硫酸钠、吐温60、吐温80或其组合。在本专利技术的一些实施例中，所述表面活性剂选聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烃氧酯或其组合。
[0013]本专利技术的第二个目的是提供一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂的制备方法，其包括以下步骤：
[0014]药相制备：将酮洛芬和丙胺卡因混合在加热温度在50℃至90℃下形成熔融状态的复合物，然后再加入表面活性剂，继续加热搅拌均匀，得到澄清的药相；
[0015]水相基质制备：将水溶性高分子材料提前溶解、溶胀或将其放置在低温中进行反复冻融，后使用高速均质机搅拌均质；
[0016]混合：将药相溶液加入到水相基质中，搅拌均质，再经脱气降温，冷却获得酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂。
[0017]优选，所述的药相制备中，其加热温度为60℃至70℃，在一些实施例中，选择加热温度为60℃、70℃。
[0018]优选，所述的搅拌均质：分两阶段搅拌均质，第一阶段为低速均质，开启搅拌80rpm
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100rpm，均质5000rpm
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7000rpm；第二阶段为快速均质，开启搅拌100
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120rpm；均质7000rpm
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10000rpm。
[0019]优选，所述的脱气降温：当物料温度为45℃
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50℃，搅拌速度为80rpm
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120rpm，开启真空泵，调整真空压力为
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0.01mpa至
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0.05mpa；当物料温度为40℃
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45℃，搅拌速度为60rpm
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80rpm，开启真空泵，调整真空压力为
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0.05mpa至
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0.07mpa；当物料温度为＜40℃，搅拌速度为40rpm
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50rpm，开启真空泵，调整真空压力为
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0.07mpa至
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0.09mpa，脱气完成后，关闭抽真空阀门，等待物料温度降低至38℃后，出料获得酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂。研究发现，凝胶体系在降温过程中黏度会增大，分阶段脱气降温，会有利于将凝胶体
系中存在的空气排出；同时还发现分阶段降温的工艺更有利于纳米乳化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，包括药相、水相基质和表面活性剂，体系中的药相为酮洛芬和丙胺卡因熔融状态的复合物；水相基质是水溶性的高分子材料。2.根据权利要求1所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，所述的药相是由酮洛芬和丙胺卡因组成，药相占比1％(w/w)至12％(w/w)。3.根据权利要求2所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，药相占比5％(w/w)至7％(w/w)。4.根据权利要求1所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，药相中酮洛芬和丙胺卡因比列在4:1(w/w)至1:4(w/w)。5.根据权利要求4所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，药相中酮洛芬和丙胺卡因比列在1:1(w/w)至1:2(w/w)。6.根据权利要求1所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，水相基质是选择水溶性高分子材料，所述的水溶性高分子材料为卡波姆、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯和/或聚乙二醇中的一种或其任意组合，占比0.5％(w/w)至3％(w/w)。7.根据权利要求6所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，所述的水溶性高分子材料选择卡波姆均聚物和卡波姆共聚物，比例在10:1(w/w)至3:1(w/w)。8.根据权利要求6所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，所述的水溶性高分子材料选择卡波姆和泊洛沙姆，比例范围在10:1(w/w)至3:1(w/w)。9.根据权利要求1所述的纳米乳化凝胶制剂，其特征在于，所述的表面活性剂可采用各种药学上可接受的表面活性剂，包括非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或其任意组合，占比0.5％至5％(w/w)。10.一种权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的酮洛芬和丙胺卡因的纳米乳化凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：药相制备：将酮洛芬和丙胺卡因混合在加热温度在50℃至90℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏钰清，郑乾隆，黄晓燕，
申请(专利权)人：深圳市泰力生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：