本文提供了包括新颖微粒的新型组合物，所述新颖微粒被配置成在施用于哺乳动物受试者时提供一种或多种曲前列环素化合物的长效释放。本发明专利技术的所述微粒是生物相容的并且通常可通过针或其它注射系统注射。本发明专利技术还提供了使用此类组合物的方法，如在治疗肺动脉高压中。如在治疗肺动脉高压中。如在治疗肺动脉高压中。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】持续释放的曲前列环素
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化合物微粒组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年7月22日提交的美国临时专利申请第62/877,302号的优先权的权益，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用在此并入。
[0003]本专利技术涉及微粒组合物，其适于在哺乳动物受试者体内在延长时间段内释放曲前列环素和相关化合物。本专利技术还涉及此类组合物在治疗和其它应用中的用途。
技术介绍
[0004]前列环素(prostacyclin)(也称为前列腺素(prostaglandin)I2或PGI)是基于脂质的心脏保护性类花生酸信号传导分子，其在包含炎性和免疫应答；细胞生长调节；血压控制；以及对组织的局部血流的调节的多种生理系统和过程中发挥作用。前列环素在体内由内皮细胞产生，并且是强大的血管扩张剂以及血小板聚集(凝块形成过程的重要组分)抑制剂。在健康条件下，前列环素与其它影响血管收缩的激素处于平衡状态。
[0005]肺动脉高压(PAH)是进行性和衰弱的病状，如果治疗不充分，可能导致心力衰竭和死亡。PAH的五年存活率约为60
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80％。发现PAH患者的前列环素水平较低，这会导致血管收缩的控制失衡，并且导致肺血管经常出现危及生命的收缩。
[0006]具有低水平的前列环素和PAH的患者需要能够解决低于标准水平的天然前列环素的补偿性血管扩张剂，以帮助扩张收缩的血管并且提高患者将血液泵入肺部的能力。然而，天然前列环素作为治疗机制是有问题的，因为已发现天然前列环素在溶液中不稳定并且经历快速降解，使得天然前列环素在临床应用中非常难以使用。正是这一特性导致报告开发了所述分子的1,000多种合成类似物。曲前列环素(treprostinil)就是一种此类类似物。
[0007]曲前列环素首先描述于美国专利第4,306,075号中。曲前列环素(C
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H
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O5)是三环联苯胺前列环素类似物，也称为(1R,2R,3aS,9aS)
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[[2,3,3a,4,9,9a
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六氢
‑2‑
羟基
‑1‑
[(3S)
‑3‑
羟基辛基]‑
1H苯并[f]茚
‑5‑
基]氧基]乙酸。所述化合物的分子量为约390.52g/mol。与前列环素一样，曲前列环素在血管舒张方面已证明有效，直接舒张肺和全身动脉血管床，并且抑制血小板活化。另外，曲前列环素抑制平滑肌细胞增殖。作为血管扩张剂，曲前列环素能够减少左和右心室后负荷，增加心输出量，并且增加每搏输出量。因此，曲前列环素能够改善呼吸困难、疲劳和运动能力。
[0008]与天然前列环素不同，曲前列环素在中性pH溶液中具有相对较好的稳定性并且在室温下是稳定的。此性质与其已证明的功效相结合，已导致曲前列环素被确立为PAH治疗方式中的潜在组分。然而，虽然在溶液中比前列环素更稳定，但曲前列环素在人血浆中的半衰期仅为2
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4小时这一事实意指当前基于曲前列环素化合物的治疗需要经常施用以维持药物的治疗有效水平。目前市场上有三种此类曲前列环素化合物治疗PAH。
[0009]将曲前列环素作为活性药物成分(“API”)并入的第一种当前市售的产品被调配成输液，用于通过连续输液泵进行皮下或静脉内(IV)施用。此产品(以专有名称REMODULIN
TM
出
售；美国FDA于2002年批准)以20mL小瓶提供，含有20、50、100或200mg曲前列环素，其中最终活性浓度为1mg/mL、2.5mg/mL、5mg/mL或10mg/mL。作为曲前列环素施用途径的输注经常与副作用相关，如严重的输注部位疼痛或反应，并且输液泵的使用通常在患者依从性和患者监测方面提出挑战，限制或抑制此产品的成功使用。
[0010]将曲前列环素作为API的第二种当前市售的产品被调配成吸入气雾剂，通过专有吸入装置每天施用4次(专有名称TYVASO
TM
；美国FDA于2009年批准)。吸入溶液提供在2.9mL安瓿中，其中含有1.74mg曲前列环素(0.6mg/mL)。每次“呼吸”施用6μg曲前列环素，推荐的目标维持/最大剂量为每次呼吸期间9次或每次呼吸期间54μg。通过吸入施用曲前列环素需要患者方面有纪律的治疗方案，这在治疗依从性方面提出了挑战。
[0011]将曲前列环素组合物(曲前列环素二乙醇胺)作为API的第三种当前市售的产品是口服片剂调配物，片剂每天施用两次，两次给药之间间隔大约12小时(专有名称：ORENITRAM
TM
；美国FDA于2013年批准)。每片含有0.125mg、0.25mg、1mg、2.5mg或5mg的活性成分和赋形剂。为了实现这种曲前列环素化合物的每日两次施用，需要使用持续释放的片剂调配物。虽然此产品比其它两种市售曲前列环素化合物产品更方便，但任何需要每天施用一次以上的治疗方案仍然不是最佳的。
[0012]其它报告的开发曲前列环素化合物调配物的尝试似乎相对较少，这可能是因为鉴于曲前列环素化合物的物理化学性质，药物调配物的典型方法已经失败或预期会失败。在雾化吸入调配物(包括大小为2
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10μm，优选地小于约5μm的药滴)之外，本领域中似乎很少有与微粉化曲前列环素组合物相关的公开内容(参见例如US20120177693A1和US20120216801A1)。缺乏报告的开发其它微粉化曲前列环素组合物的尝试可能是由于曲前列环素的挑战、一般微粉化的挑战或这两个因素。
[0013]药物颗粒的微粉化已被证明有利于开发具有有限溶解度、生物利用度挑战和类似此类因素的药物化合物的调配物。然而，微粉化并未始终被证明是有效的药物产品开发策略。常规的微粉化(例如，珠粒研磨)可能不适用于所有药物物质(例如，热敏材料)，并且可能与低生产率、高成本和产品污染相关。另外，此类传统的微粉化方法可能导致颗粒的组合物在大小和/或形状上具有显著变化，通常导致性质欠佳。较新型的超临界微粉化方法为此类较旧方法提供了替代性方案；然而，由于依赖二氧化碳，这些方法在一些背景下也可能因差溶剂能力、高成本和/或其它问题而受到阻碍。
[0014]通常，减小粒度还具有改变药物分子形态的潜在风险，从而可能导致不同的多晶型物、无定形API或结晶和无定形API的混合物。微粉化材料也可能带电，并且可能导致离析、结块和其它可能的物理不稳定性。微粒组合物还可导致对免疫系统的不期望刺激。微粉化的结果也可能随着选择用于产生微粉化药物颗粒的微粉化方法而变化。
[0015]其它人已将开发工作集中在大小尺寸小于约1微米大小的药物颗粒上。此类颗粒可以被称为纳米颗粒。国际专利申请WO2017192993提供了尝试开发新型曲前列环素组合物的最近公开的一个实例，所述组合物使用具有“花粉形状”，并且粒度宽度和长度为1
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2μm且深度仅为0.3
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0.8μm的干燥颗粒进行本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药学上可接受的组合物，其包括有效量的生物相容的、可注射的、持续释放的曲前列环素(treprostinil)化合物颗粒，至少约90％的所述颗粒的最大直径介于约5μm与约200μm之间；至少65％的所述颗粒的最大粒径处于所述颗粒的平均粒径的35％内；并且当施用于患者时，所述颗粒在至少一天的治疗期内释放有效量的曲前列环素。2.根据权利要求1所述的组合物，其中小于约10％的所述组合物的颗粒的最大直径比所述组合物中颗粒的平均直径大50％以上。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述曲前列环素化合物选自包括以下的组：a)曲前列环素；b)曲前列环素的类似物或衍生物；c)a)或b)的前药、水合物、溶剂化物、多晶型物或盐；或(d)(a)、(b)或(c)的任何或所有的混合物。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的所述颗粒包括载体，并且所述颗粒的载药量介于1
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80％之间。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述颗粒包括至少主要由以下构成的可再吸收聚酯聚合物材料载体材料：聚乙交酯(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基丁酸酯(PHB)、其两种或更多种的共聚物或其任何两种或更多种的混合物。6.根据权利要求5所述的组合物，其中在将所述组合物施用于患者6个月内，平均至少90％的颗粒是可再吸收的。7.根据权利要求5或6所述的组合...
【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：纳诺米有限公司，
类型：发明
国别省市：
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