一种BCL-2抑制剂的新盐、相关晶形、制备它们的方法和含有它们的药物组合物技术

化合物(A)的新盐和相关晶形，其中所述盐是硫酸氢盐，以其X‑射线粉末衍射模式表征，其制备方法和含有其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种BCL-2抑制剂的新盐、相关晶形、制备它们的方法和含有它们的药物组合物专利技术背景本专利技术涉及5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(本文称为“化合物A”)的新盐或其多晶型物或溶剂合物、其制备方法以及其药物组合物。特别地，本专利技术涉及化合物A的硫酸氢盐，本文称为“化合物A,H2SO4”，及其晶形I。本专利技术还公开了制备所述晶形的方法和包含所述晶形的药物组合物。本专利技术还涉及这类组合物用于治疗癌症、免疫系统疾病和自身免疫疾病的用途。最后，公开了化合物A,H2SO4的无水晶形。专利技术背景化合物A的化学结构为：其制备、其作为Bcl-2抑制剂用于治疗癌症的用途及其药物制剂描述于WO2015/011400(实施例386)中，其内容通过引用并入本文。在该文献中具体公开了盐酸盐形式的化合物A(“化合物A·HCl”)的制备。其作为冷冻干燥物获得。尽管化合物A是非常有前途的药物，但它是难以配制的化合物。特别地，它微溶于水(对游离碱而言，＜0.01mg/mL)。由于化学物质作为其一种或另一种盐形式或晶形时可呈现出不同的物理性质，因此药物分子的这种多晶现象可影响药物的架存期、溶解度、制剂性质、加工性质和作用。此外，不同的多晶型物在体内可具有不同的吸收速率，导致生物活性比期望的更低或更高。在极端情况下，不期望的多晶型物甚至可显示出毒性。因此，理解和控制多晶现象在将新药推向市场方面给出了决定性的优势，其可以是活性更强、更稳定或生产更便宜。然而，虽然多晶现象已经是深入研究的主题，理解和控制这种现象仍然代表了重大的科学挑战。很难预测一种给定分子是否将结晶为一种或多种晶体形式，并且很难找到产生这种结晶的条件。从工业的观点来看，能够合成具有优异纯度和特别是高度可再现形式的化合物是非常必要的，其具有有价值的溶出、过滤、干燥、容易配制和稳定性的特性，使得能够长期储存，并且对温度、光照、湿度或氧水平没有特别要求。本专利技术还描述了获得明确定义的、可完美再现的晶形(晶形I)的化合物A,H2SO4的方法，所述形式具有非常好的稳定性，与药物组合物的制备、特别是过滤和储存的工业限制相容。附图简述图1显示了化合物A,H2SO4的晶形I的X-射线粉末衍射图(XPRD)。图2显示了化合物A,硫酸氢盐的无水晶形的X-射线粉末衍射图(XPRD)。图3显示了化合物A,盐酸盐的晶形I的X-射线粉末衍射图(XPRD)。图4显示了化合物A,硫酸氢盐的晶形I的DSC和TGA图。图5显示了化合物A,盐酸盐的晶形I的DSC和TGA图。图6显示了化合物A,H2SO4的晶形I的固态13CNMR谱。专利技术详述如本文所用的术语“包含”指“包括”，并且不意欲排除任何另外组分的存在，上下文另有提示除外，例如当组分一起总计为100％时。术语“醇”指C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、2-戊醇、3-戊醇、异戊醇、己醇。“癌症”指其中一组细胞显示出失控生长的疾病类别。癌症类型包括血液学癌症(淋巴瘤和白血病)和实体瘤，包括癌、肉瘤或胚细胞瘤。“癌症”包括膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤如非霍奇金B-细胞淋巴瘤和弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病如骨髓发育不良综合征、骨髓瘤如多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。“游离分子”和“游离碱”在本文中可互换使用，指不是盐形式的化合物A。专利技术实施方案下文描述了本专利技术的一些实施方案。E1..5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)。E2..根据E1的5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)的晶形I，其中所述晶形具有显示出如下眼射线的X-射线粉末衍射模式(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)：5.55；6.62；和7.39。E3..根据E1的5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)的晶形I，其中所述晶形具有显示出如下衍射线的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14条或全部的X-射线粉末衍射模式(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)：5.55；5.62；6.62；7.39；10.17；11.49；11.83；16.01；16.54；17.04；18.98；19.18；21.90；22.28；24.89。E4..根据E3的化合物A的硫酸氢盐的晶形I，其特征在于，其X-射线粉末衍射模式具有如下衍射线(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)：5.55；5.62；6.62；7.39；10.17；11.49；11.83；16.01；16.54；17.04；18.98；19.18；21.90；22.28；24.89。E5..根据E4的化合物A的硫酸氢盐的晶形I，其特征在于，其具有采用具有X'Celerator检测器的PANalyticalX'PertProMPD衍射计测量的和以线位置(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)和晶面间距d(以表示)表示的下述X-射线粉末衍射模式：E6..根据E1至E5任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I，其特征在于，其固态13CCP/MASNMR谱具有如下峰(表示为ppm±0.2ppm)：173.31ppm、155.32ppm、140.46ppm、139.19ppm、137.42ppm、134.68ppm、131.65ppm、131.14ppm、129.37ppm、126.32ppm、118.77ppm、117.36ppm、116.54ppm、113.61ppm、112.69ppm、110.74ppm、102.33ppm、101.45ppm、63.06ppm、57.19ppm、54.87ppm、52.06ppm、44.71ppm、43.94ppm、34.42ppm、32.89ppm、31.28ppm、30.66ppm、14.40ppm、13.34ppm、12.49ppm和10.50ppm。...

【技术保护点】
1.5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181031 EP 18306430.21.5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)。


2.根据权利要求1的5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)的晶形I，其中所述晶形具有显示出如下衍射线的X-射线粉末衍射模式(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)：5.55；6.62；和7.39。


3.根据权利要求1的5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)的晶形I，其中所述晶形具有显示出如下衍射线的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14条或全部的X-射线粉末衍射模式(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)：5.55；5.62；6.62；7.39；10.17；11.49；11.83；16.01；16.54；17.04；18.98；19.18；21.90；22.28；24.89。


4.根据权利要求3的化合物A的硫酸氢盐的晶形I，其特征在于，其X-射线粉末衍射模式具有如下衍射线(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)：5.55；5.62；6.62；7.39；10.17；11.49；11.83；16.01；16.54；17.04；18.98；19.18；21.90；22.28；24.89。


5.根据权利要求4的化合物A的硫酸氢盐的晶形I，其特征在于，其具有采用具有X'Celerator检测器的PANalyticalX'PertProMPD衍射计测量的和以线位置(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)和晶面间距d(以表示)表示的下述X-射线粉末衍射模式：








6.根据权利要求1至5任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I，其特征在于，其固态13CCP/MASNMR谱具有如下峰(以ppm±0.2ppm表示)：173.31ppm、155.32ppm、140.46ppm、139.19ppm、137.42ppm、134.68ppm、131.65ppm、131.14ppm、129.37ppm、126.32ppm、118.77ppm、117.36ppm、116.54ppm、113.61ppm、112.69ppm、110.74ppm、102.33ppm、101.45ppm、63.06ppm、57.19ppm、54.87ppm、52.06p...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·兰什，F·维拉德，P·穆谢，P·托莱勒，L·马松，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，弗纳里斯研发有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR