【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症免疫疗法的重组痘病毒相关申请的交叉引用本申请要求2018年9月15日提交的美国临时申请号62/731,876、2018年11月14日提交的美国临时申请号62/767,485和2019年4月3日提交的美国临时申请号62/828,975的权益和优先权，将所述申请的公开文本通过引用以其整体并入本文。联邦资助研究声明本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的AI073736、AI095692、AR068118和CA008748下在美国政府支持下完成的。美国政府享有本专利技术的某些权利。
本公开文本的技术总体上涉及肿瘤学、病毒学和免疫疗法领域。具体地，本专利技术技术涉及痘病毒单独地或与免疫检查点阻断剂、免疫调节剂和/或抗癌药物组合作为免疫治疗和/或溶瘤组合物的用途，所述痘病毒包括：被基因工程化以表达OX40L的包含E3L缺失(MVAΔE3L)的重组改良安卡拉痘苗(MVA)病毒(MVAΔE3L-OX40L)；被基因工程化以表达OX40L的包含C7L缺失(MVAΔC7L)的重组MVA病毒(MVAΔC7L-OX40L)；被工程化以表达OX40L和hFlt3L的重组MVAΔC7L(MVAΔC7L-hFlt3L-OX40L)；被基因工程化以包含C7L缺失、E5R缺失并表达hFlt3L和OX40L的重组MVA(MVAΔC7LΔE5R-hFlt3L-OX40L)；被基因工程化以包含E5R缺失的重组MVA(MVAΔE5R)；被基因工程化以包含E5R缺失并表达hFlt3L和OX40L的重组MVA(MVAΔE5R-hFlt3L-...
【技术保护点】
1.一种重组改良安卡拉痘苗(MVA)病毒，其包含突变型C7基因和编码OX40L的异源核酸分子(MVAΔC7L-OX40L)。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180915 US 62/731,876;20181114 US 62/767,485;20191.一种重组改良安卡拉痘苗(MVA)病毒，其包含突变型C7基因和编码OX40L的异源核酸分子(MVAΔC7L-OX40L)。
2.根据权利要求1所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述病毒还包含编码人Fms样酪氨酸激酶3配体(hFlt3L)的异源核酸(MVAΔC7L-hFlt3L-OX40L)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述病毒还包含突变型胸苷激酶(TK)基因。
4.根据权利要求3所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型TK基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的至少一部分的替换。
5.根据权利要求4所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述一个或多个基因盒包含编码OX40L的所述异源核酸分子。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型C7基因包含含有异源核酸分子的一个或多个基因盒的插入。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型C7基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的全部或至少一部分的替换。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述一个或多个基因盒包含编码hFlt3L的异源核酸分子。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型C7基因包含用含有编码hFlt3L的所述异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的至少一部分的替换，并且其中所述病毒还包含突变型TK基因，所述突变型TK基因包含用含有编码OX40L的所述异源核酸分子的一个或多个基因盒对TK基因的至少一部分的替换(MVAΔC7L-hFlt3L-TK(-)-OX40L)。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中OX40L从MVA病毒基因内表达。
11.根据权利要求10所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中OX40L从选自以下的病毒基因内表达：胸苷激酶(TK)基因、C7基因、C11基因、K3基因、F1基因、F2基因、F4基因、F6基因、F8基因、F9基因、F11基因、F14.5基因、J2基因、A46基因、E3L基因、B18R(WR200)基因、E5R基因、K7R基因、C12L基因、B8R基因、B14R基因、N1L基因、K1L基因、C16基因、M1L基因、N2L基因和WR199基因。
12.根据权利要求11所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中OX40L从TK基因内表达。
13.根据权利要求3-10中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中OX40L从TK基因内表达，并且hFlt3L从C7基因内表达。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述病毒还包含编码hIL-2、hIL-12、hIL-15、hIL-15/IL-15Rα、hIL-18、hIL-21、抗huCTLA-4、抗huPD-1、抗huPD-L1、GITRL、4-1BBL或CD40L中的一种或多种的异源核酸分子，和/或E3L(ΔE3L)、E3LΔ83N、B2R(ΔB2R)、B19R(B18R；ΔWR200)、IL18BP、E5R、K7R、C12L、B8R、B14R、N1L、C11R、K1L、M1L、N2L或WR199中的任何一种或多种的缺失。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述重组MVA病毒展现出以下特征中的一个或多个：
与用相应的MVAΔC7L病毒感染的肿瘤细胞相比，诱导增加的肿瘤细胞中的效应T细胞水平；
与相应的MVAΔC7L病毒相比，诱导增加的效应T细胞的脾产生；以及
与和相应的MVAΔC7L病毒接触的肿瘤细胞相比，减小与所述重组MVAΔC7L-OX40L病毒接触的肿瘤细胞的肿瘤体积。
16.根据权利要求15所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述肿瘤细胞包括黑色素瘤细胞。
17.一种免疫原性组合物，其包含根据权利要求1-16中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒。
18.根据权利要求17所述的免疫原性组合物，其还包含药学上可接受的载体。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的免疫原性组合物，其还包含药学上可接受的佐剂。
20.一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤的方法，所述方法包括向肿瘤递送包含有效量的根据权利要求1-16中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒的组合物或根据权利要求17-19中任一项所述的免疫原性组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述治疗包括以下中的一种或多种：在所述受试者体内诱导针对所述肿瘤的免疫反应或者在所述受试者体内增强或促进针对所述肿瘤的正在进行的免疫反应、减小所述肿瘤的大小、根除所述肿瘤、抑制所述肿瘤的生长、抑制所述肿瘤的转移性生长、诱导肿瘤细胞的凋亡或延长所述受试者的存活期。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述免疫反应的诱导、增强或促进包括以下中的一种或多种：
与用相应的MVAΔC7L病毒感染的肿瘤细胞相比，肿瘤细胞中的效应T细胞水平增加；以及
与相应的MVAΔC7L病毒相比，效应T细胞的脾产生增加。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述组合物通过瘤内或静脉内注射或者瘤内和静脉内注射的同时或顺序组合来施用。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌或前列腺癌。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及其任何组合。
26.根据权利要求20-24中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者分开、顺序或同时施用一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及其任何组合。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中：
所述一种或多种免疫检查点阻断剂选自抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、兰洛利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI-4736、MSB00107180、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、AMP-224、MDX-1105、阿瑞鲁单抗、曲美木单抗、IMP321、MGA271、BMS-986016、利鲁单抗、乌瑞鲁单抗、PF-05082566、IPH2101、MEDI-6469、CP-870,893、莫格利珠单抗、瓦利鲁单抗、加利昔单抗、AMP-514、AUNP12、吲哚莫德、NLG-919、INCB024360、CD80、CD86、ICOS、DLBCL抑制剂、BTLA、PDR001及其任何组合；和/或
所述一种或多种抗癌药物选自Mek抑制剂(U0126、塞米替尼(AZD6244)、PD98059、曲美替尼、考比替尼)、EGFR抑制剂(拉帕替尼(LPN)、埃罗替尼(ERL))、HER2抑制剂(拉帕替尼(LPN)、曲妥珠单抗)、Raf抑制剂(索拉非尼(SFN))、BRAF抑制剂(达拉非尼、威罗非尼)、抗OX40抗体、GITR激动剂抗体、抗CSFR抗体、CSFR抑制剂、紫杉醇、TLR9激动剂CpG和VEGF抑制剂(贝伐单抗)及其任何组合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-L1抗体。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-1抗体。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗CTLA-4抗体。
31.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中与施用单独的所述MVAΔC7L-OX40L或所述MVAΔC7L-hFlt3L-OX40L或者所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物或芬戈莫德(FTY720)相比，所述MVAΔC7L-OX40L或所述MVAΔC7L-hFlt3L-OX40L与所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物和/或芬戈莫德(FTY720)的组合在所述肿瘤的治疗中具有协同作用。
32.一种刺激免疫反应的方法，其包括向受试者施用有效量的根据权利要求1-16中任一项所述的病毒或根据权利要求17-19中任一项所述的免疫原性组合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者分开、顺序或同时施用一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及其任何组合。
34.根据权利要求33所述的方法，其中：
所述一种或多种免疫检查点阻断剂选自抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、兰洛利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI-4736、MSB00107180、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、AMP-224、MDX-1105、阿瑞鲁单抗、曲美木单抗、IMP321、MGA271、BMS-986016、利鲁单抗、乌瑞鲁单抗、PF-05082566、IPH2101、MEDI-6469、CP-870,893、莫格利珠单抗、瓦利鲁单抗、加利昔单抗、AMP-514、AUNP12、吲哚莫德、NLG-919、INCB024360、CD80、CD86、ICOS、DLBCL抑制剂、BTLA、PDR001及其任何组合；和/或
所述一种或多种抗癌药物选自Mek抑制剂(U0126、塞米替尼(AZD6244)、PD98059、曲美替尼、考比替尼)、EGFR抑制剂(拉帕替尼(LPN)、埃罗替尼(ERL))、HER2抑制剂(拉帕替尼(LPN)、曲妥珠单抗)、Raf抑制剂(索拉非尼(SFN))、BRAF抑制剂(达拉非尼、威罗非尼)、抗OX40抗体、GITR激动剂抗体、抗CSFR抗体、CSFR抑制剂、紫杉醇、TLR9激动剂CpG和VEGF抑制剂(贝伐单抗)及其任何组合。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-L1抗体。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-1抗体。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗CTLA-4抗体。
38.根据权利要求32-34中任一项所述的方法，其中与施用单独的所述MVAΔC7L-OX40L或所述MVAΔC7L-hFlt3L-OX40L或者所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物或芬戈莫德(FTY720)相比，所述MVAΔC7L-OX40L或所述MVAΔC7L-hFlt3L-OX40L与所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物和/或芬戈莫德(FTY720)的组合在所述免疫反应的刺激中具有协同作用。
39.一种重组改良安卡拉痘苗(MVA)病毒，其包含突变型E3基因和编码OX40L的异源核酸分子(MVAΔE3L-OX40L)。
40.根据权利要求39所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中所述病毒还包含突变型胸苷激酶(TK)基因。
41.根据权利要求40所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中所述突变型TK基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的至少一部分的替换。
42.根据权利要求41所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中所述一个或多个基因盒包含编码OX40L的所述异源核酸分子。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中OX40L从MVA病毒基因内表达。
44.根据权利要求43所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中OX40L从选自以下的病毒基因内表达：胸苷激酶(TK)基因、C7基因、C11基因、K3基因、F1基因、F2基因、F4基因、F6基因、F8基因、F9基因、F11基因、F14.5基因、J2基因、A46基因、E3L基因、B18R(WR200)基因、E5R基因、K7R基因、C12L基因、B8R基因、B14R基因、N1L基因、K1L基因、C16基因、M1L基因、N2L基因和WR199基因。
45.根据权利要求44所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中OX40L从TK基因内表达。
46.根据权利要求39-45中任一项所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中所述病毒还包含编码hFlt3L、hIL-2、hIL-12、hIL-15、hIL-15/IL-15Rα、hIL-18、hIL-21、抗huCTLA-4、抗huPD-1、抗huPD-L1、GITRL、4-1BBL或CD40L中的一种或多种的异源核酸分子，和/或E3LΔ83N、B2R(ΔB2R)、B19R(B18R；ΔWR200)、E5R、K7R、C12L(IL18BP)、B8R、B14R、N1L、C11R、K1L、M1L、N2L或WR199中的任何一种或多种的缺失。
47.根据权利要求39-46中任一项所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中所述重组MVA病毒展现出以下特征中的一个或多个：
与用相应的MVAΔE3L病毒感染的肿瘤细胞相比，诱导增加的肿瘤细胞中的效应T细胞水平；
与相应的MVAΔE3L病毒相比，诱导增加的效应T细胞的脾产生；以及
与和相应的MVAΔE3L病毒接触的肿瘤细胞相比，减小与所述重组MVAΔE3L-OX40L病毒接触的肿瘤细胞的肿瘤体积。
48.根据权利要求47所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中所述肿瘤细胞包括黑色素瘤细胞。
49.一种免疫原性组合物，其包含根据权利要求39-48中任一项所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒。
50.根据权利要求49所述的免疫原性组合物，其还包含药学上可接受的载体。
51.根据权利要求49或权利要求50所述的免疫原性组合物，其还包含药学上可接受的佐剂。
52.一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤的方法，所述方法包括向肿瘤递送包含有效量的根据权利要求39-48中任一项所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒的组合物或根据权利要求49-51中任一项所述的免疫原性组合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述治疗包括以下中的一种或多种：在所述受试者体内诱导针对所述肿瘤的免疫反应或者在所述受试者体内增强或促进针对所述肿瘤的正在进行的免疫反应、减小所述肿瘤的大小、根除所述肿瘤、抑制所述肿瘤的生长、抑制所述肿瘤的转移性生长、诱导肿瘤细胞的凋亡或延长所述受试者的存活期。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述免疫反应的诱导、增强或促进包括以下中的一种或多种：
与用相应的MVAΔE3L病毒感染的肿瘤细胞相比，肿瘤细胞中的效应T细胞水平增加；以及
与相应的MVAΔE3L病毒相比，效应T细胞的脾产生增加。
55.根据权利要求52-54中任一项所述的方法，其中所述组合物通过瘤内或静脉内注射或者瘤内和静脉内注射的同时或顺序组合来施用。
56.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌或前列腺癌。
57.根据权利要求52-56中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及其任何组合。
58.根据权利要求52-56中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者分开、顺序或同时施用一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及其任何组合。
59.根据权利要求57或权利要求58所述的方法，其中：
所述一种或多种免疫检查点阻断剂选自抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、兰洛利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI-4736、MSB00107180、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、AMP-224、MDX-1105、阿瑞鲁单抗、曲美木单抗、IMP321、MGA271、BMS-986016、利鲁单抗、乌瑞鲁单抗、PF-05082566、IPH2101、MEDI-6469、CP-870,893、莫格利珠单抗、瓦利鲁单抗、加利昔单抗、AMP-514、AUNP12、吲哚莫德、NLG-919、INCB024360、CD80、CD86、ICOS、DLBCL抑制剂、BTLA、PDR001及其任何组合；和/或
所述一种或多种抗癌药物选自Mek抑制剂(U0126、塞米替尼(AZD6244)、PD98059、曲美替尼、考比替尼)、EGFR抑制剂(拉帕替尼(LPN)、埃罗替尼(ERL))、HER2抑制剂(拉帕替尼(LPN)、曲妥珠单抗)、Raf抑制剂(索拉非尼(SFN))、BRAF抑制剂(达拉非尼、威罗非尼)、抗OX40抗体、GITR激动剂抗体、抗CSFR抗体、CSFR抑制剂、紫杉醇、TLR9激动剂CpG和VEGF抑制剂(贝伐单抗)及其任何组合。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-L1抗体。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-1抗体。
62.根据权利要求59所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗CTLA-4抗体。
63.根据权利要求57-59中任一项所述的方法，其中与施用单独的所述MVAΔE3L-OX40L或者所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物或芬戈莫德(FTY720)相比，所述MVAΔE3L-OX40L与所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物和/或芬戈莫德(FTY720)的组合在所述肿瘤的治疗中具有协同作用。
64.一种刺激免疫反应的方法，其包括向受试者施用有效量的根据权利要求39-48中任一项所述的病毒或根据权利要求49-51中任一项所述的免疫原性组合物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者分开、顺序或同时施用一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及其任何组合。
66.根据权利要求65所述的方法，其中：
所述一种或多种免疫检查点阻断剂选自抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、兰洛利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI-4736、MSB00107180、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、AMP-224、MDX-1105、阿瑞鲁单抗、曲美木单抗、IMP321、MGA271、BMS-986016、利鲁单抗、乌瑞鲁单抗、PF-05082566、IPH2101、MEDI-6469、CP-870,893、莫格利珠单抗、瓦利鲁单抗、加利昔单抗、AMP-514、AUNP12、吲哚莫德、NLG-919、INCB024360、CD80、CD86、ICOS、DLBCL抑制剂、BTLA、PDR001及其任何组合；和/或
所述一种或多种抗癌药物选自Mek抑制剂(U0126、塞米替尼(AZD6244)、PD98059、曲美替尼、考比替尼)、EGFR抑制剂(拉帕替尼(LPN)、埃罗替尼(ERL))、HER2抑制剂(拉帕替尼(LPN)、曲妥珠单抗)、Raf抑制剂(索拉非尼(SFN))、BRAF抑制剂(达拉非尼、威罗非尼)、抗OX40抗体、GITR激动剂抗体、抗CSFR抗体、CSFR抑制剂、紫杉醇、TLR9激动剂CpG和VEGF抑制剂(贝伐单抗)及其任何组合。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-L1抗体。
68.根据权利要求66所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-1抗体。
69.根据权利要求66所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗CTLA-4抗体。
70.根据权利要求65-69中任一项所述的方法，其中与施用单独的MVAΔE3L-OX40L或者所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物或芬戈莫德(FTY720)相比，所述MVAΔE3L-OX40L与所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物和/或芬戈莫德(FTY720)的组合在所述免疫反应的刺激中具有协同作用。
71.一种重组痘苗病毒(VACV)，其包含突变型C7基因和编码OX40L的异源核酸分子(VACVΔC7L-OX40L)。
72.根据权利要求71所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述病毒还包含编码人Fms样酪氨酸激酶3配体(hFlt3L)的异源核酸(VACVΔC7L-hFlt3L-OX40L)。
73.根据权利要求71或权利要求72所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述病毒还包含突变型胸苷激酶(TK)基因。
74.根据权利要求73所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型TK基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的至少一部分的替换。
75.根据权利要求74所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述一个或多个基因盒包含编码OX40L的所述异源核酸分子。
76.根据权利要求71-75中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型C7基因包含含有异源核酸分子的一个或多个基因盒的插入。
77.根据权利要求71-75中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型C7基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的全部或至少一部分的替换。
78.根据权利要求76或权利要求77所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述一个或多个基因盒包含编码hFlt3L的异源核酸分子。
79.根据权利要求72-78中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型C7基因包含用含有编码hFlt3L的所述异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的至少一部分的替换，并且其中所述病毒还包含突变型TK基因，所述突变型TK基因包含用含有编码OX40L的所述异源核酸分子的一个或多个基因盒对TK基因的至少一部分的替换(VACVΔC7L-hFlt3L-TK(-)-OX40L)。
80.根据权利要求71-79中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中OX40L从痘苗病毒基因内表达。
81.根据权利要求80所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中OX40L从选自以下的病毒基因内表达：胸苷激酶(TK)基因、C7基因、C11基因、K3基因、F1基因、F2基因、F4基因、F6基因、F8基因、F9基因、F11基因、F14.5基因、J2基因、A46基因、E3L基因、B18R(WR200)基因、E5R基因、K7R基因、C12L基因、B8R基因、B14R基因、N1L基因、K1L基因、C16基因、M1L基因、N2L基因和WR199基因。
82.根据权利要求81所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中OX40L从TK基因内表达。
83.根据权利要求73-80中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中OX40L从TK基因内表达，并且hFlt3L从C7基因内表达。
84.根据权利要求71-83中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述病毒还包含编码hIL-2、hIL-12、hIL-15、hIL-15/IL-15Rα、hIL-18、hIL-21、抗huCTLA-4、抗huPD-1、抗huPD-L1、GITRL、4-1BBL或CD40L中的一种或多种的异源核酸分子，和/或E3L(ΔE3L)、E3LΔ83N、B2R(ΔB2R)、B19R(B18R；ΔWR200)、E5R、K7R、C12L(IL18BP)、B8R、B14R、N1L、C11R、K1L、M1L、N2L或WR199中的任何一种或多种的缺失。
85.根据权利要求83所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述病毒还包含编码hIL-12的异源核酸和编码抗huCTLA-4的异源核酸(VACVΔC7L-抗huCTLA-4-hFlt3L-OX40L-hIL-12)。
86.根据权利要求71-85中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述重组VACVΔC7L-OX40L病毒展现出以下特征中的一个或多个：
与用相应的VACVΔC7L病毒感染的肿瘤细胞相比，诱导增加的肿瘤细胞中的效应T细胞水平；
与相应的VACVΔC7L病毒相比，诱导增加的效应T细胞的脾产生；以及
与和相应的VACVΔC7L病毒接触的肿瘤细胞相比，减小与所述重组VACVΔC7L-OX40L病毒接触的肿瘤细胞的肿瘤体积。
87.根据权利要求86所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述肿瘤细胞包括黑色素瘤细胞。
88.一种免疫原性组合物，其包含根据权利要求71-87中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒。
89.根据权利要求88所述的免疫原性组合物，其还包含药学上可接受的载体。
90.根据权利要求88或权利要求89所述的免疫原性组合物，其还包含药学上可接受的佐剂。
91.一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤的方法，所述方法包括向肿瘤递送包含有效量的根据权利要求71-87中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒的组合物或根据权利要求88-90中任一项所述的免疫原性组合物。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述治疗包括以下中的一种或多种：在所述受试者体内诱导针对所述肿瘤的免疫反应或者在所述受试者体内增强或促进针对所述肿瘤的正在进行的免疫反应、减小所述肿瘤的大小、根除所述肿瘤、抑制所述肿瘤的生长、抑制所述肿瘤的转移性生长、诱导肿瘤细胞的凋亡或延长所述受试者的存活期。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述免疫反应的诱导、增强或促进包括以下中的一种或多种：
与用相应的VACVΔC7L病毒感染的肿瘤细胞相比，肿瘤细胞中的效应T细胞水平增加；以及
与相应的VACVΔC7L病毒相比，效应T细胞的脾产生增加。
94.根据权利要求91-93中任一项所述的方法，其中所述组合物通过瘤内或静脉内注射或者瘤内和静脉内注射的同时或顺序组合来施用。
95.根据权利要求91-94中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌或前列腺癌。
96.根据权利要求91-95中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及其任何组合。
97.根据权利要求91-95中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者分开、顺序或同时施用一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及其任何组合。
98.根据权利要求96或权利要求97所述的方法，其中：
所述一种或多种免疫检查点阻断剂选自抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、兰洛利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI-4736、MSB00107180、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、AMP-224、MDX-1105、阿瑞鲁单抗、曲美木单抗、IMP321、MGA271、BMS-986016、利鲁单抗、乌瑞鲁单抗、PF-05082566、IPH2101、MEDI-6469、CP-870,893、莫格利珠单抗、瓦利鲁单抗、加利昔单抗、AMP-514、AUNP12、吲哚莫德、NLG-919、INCB024360、CD80、CD86、ICOS、DLBCL抑制剂、BTLA、PDR001及其任何组合；并且
所述一种或多种抗癌药物选自Mek抑制剂(U0126、塞米替尼(AZD6244)、PD98059、曲美替尼、考比替尼)、EGFR抑制剂(拉帕替尼(LPN)、埃罗替尼(ERL))、HER2抑制剂(拉帕替尼(LPN)、曲妥珠单抗)、Raf抑制剂(索拉非尼(SFN))、BRAF抑制剂(达拉非尼、威罗非尼)、抗OX40抗体、GITR激动剂抗体、抗CSFR抗体、CSFR抑制剂、紫杉醇、TLR9激动剂CpG和VEGF抑制剂(贝伐单抗)及其任何组合。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-L1抗体。
100.根据权利要求98所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-1抗体。
101.根据权利要求98所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗CTLA-4抗体。
102.根据权利要求96-101中任一项所述的方法，其中与施用单独的所述VACVΔC7L-OX40L或所述VACVΔC7L-hFlt3L-OX40L或者所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物或芬戈莫德(FTY720)相比，所述VACVΔC7L-OX40L或所述VACVΔC7L-hFlt3L-OX40L与所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物和/或芬戈莫德(FTY720)的组合在所述肿瘤的治疗中具有协同作用。
103.一种刺激免疫反应的方法，其包括向受试者施用有效量的根据权利要求71-87中任一项所述的病毒或根据权利要求88-90中任一项所述的免疫原性组合物。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者分开、顺序或同时施用一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及其任何组合。
105.根据权利要求104所述的方法，其中：
所述一种或多种免疫检查点阻断剂选自抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、兰洛利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI-4736、MSB00107180、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、AMP-224、MDX-1105、阿瑞鲁单抗、曲美木单抗、IMP321、MGA271、BMS-986016、利鲁单抗、乌瑞鲁单抗、PF-05082566、IPH2101、MEDI-6469、CP-870,893、莫格利珠单抗、瓦利鲁单抗、加利昔单抗、AMP-514、AUNP12、吲哚莫德、NLG-919、INCB024360、CD80、CD86、ICOS、DLBCL抑制剂、BTLA、PDR001及其任何组合；和/或
所述一种或多种抗癌药物选自Mek抑制剂(U0126、塞米替尼(AZD6244)、PD98059、曲美替尼、考比替尼)、EGFR抑制剂(拉帕替尼(LPN)、埃罗替尼(ERL))、HER2抑制剂(拉帕替尼(LPN)、曲妥珠单抗)、Raf抑制剂(索拉非尼(SFN))、BRAF抑制剂(达拉非尼、威罗非尼)、抗OX40抗体、GITR激动剂抗体、抗CSFR抗体、CSFR抑制剂、紫杉醇、TLR9激动剂CpG和VEGF抑制剂(贝伐单抗)及其任何组合。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-L1抗体。
107.根据权利要求105所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗PD-1抗体。
108.根据权利要求105所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点阻断剂包括抗CTLA-4抗体。
109.根据权利要求103-108中任一项所述的方法，其中与施用单独的所述VACVΔC7L-OX40L或所述VACVΔC7L-hFlt3L-OX40L或者所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物或芬戈莫德(FTY720)相比，所述VACVΔC7L-OX40L或所述VACVΔC7L-hFlt3L-OX40L与所述免疫检查点阻断剂、所述抗癌药物和/或芬戈莫德(FTY720)的组合在所述免疫反应的刺激中具有协同作用。
110.一种重组改良安卡拉痘苗(MVA)病毒核酸序列，其中在SEQIDNO:1的位置75,560与76,093之间的核酸序列或其一部分被包含编码OX40L的开放阅读框的异源核酸序列替换，并且其中所述MVA还包含C7突变体。
111.根据权利要求110所述的重组MVA，其中在SEQIDNO:1的位置18,407与18,859之间的核酸序列或其一部分被包含编码人Fms样酪氨酸激酶3配体(hFlt3L)的开放阅读框的异源核酸序列替换。
112.一种重组改良安卡拉痘苗(MVA)病毒核酸序列，其中在SEQIDNO:1的位置75,798至75,868之间的核酸序列或其一部分被包含编码OX40L或编码人Fms样酪氨酸激酶3配体(hFlt3L)的开放阅读框的异源核酸序列替换，并且其中所述MVA还包含E3突变体。
113.一种重组痘苗病毒(VACV)核酸序列，其中在SEQIDNO:2的位置80,962与81,032之间的核酸序列或其一部分被包含编码OX40L的开放阅读框的异源核酸序列替换，并且其中所述VACV还包含C7突变体。
114.根据权利要求113所述的重组VACV，其中在SEQIDNO:2的位置15,716与16,168之间的核酸序列或其一部分被包含编码人Fms样酪氨酸激酶3配体(hFlt3L)的开放阅读框的异源核酸序列替换。
115.一种核酸序列，其编码根据权利要求1-16中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒。
116.一种核酸序列，其编码根据权利要求39-48中任一项所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒。
117.一种核酸序列，其编码根据权利要求71-87中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒。
118.一种试剂盒，其包含根据权利要求1-16中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒或根据权利要求17-19中任一项所述的免疫原性组合物以及使用说明书。
119.一种试剂盒，其包含根据权利要求39-48中任一项所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒或根据权利要求49-51中任一项所述的免疫原性组合物以及使用说明书。
120.一种试剂盒，其包含根据权利要求71-87中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒或根据权利要求88-90中任一项所述的免疫原性组合物以及使用说明书。
121.根据权利要求1-16中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型C7基因至少部分缺失，不表达，表达水平低至无作用，或表达为无功能蛋白。
122.根据权利要求3-16中任一项所述的重组MVAΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型TK基因至少部分缺失，不表达，表达水平低至无作用，或表达为无功能蛋白。
123.根据权利要求39-48中任一项所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中所述突变型E3基因至少部分缺失，不表达，表达水平低至无作用，或表达为无功能蛋白。
124.根据权利要求40-48中任一项所述的重组MVAΔE3L-OX40L病毒，其中所述突变型TK基因至少部分缺失，不表达，表达水平低至无作用，或表达为无功能蛋白。
125.根据权利要求71-87中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型C7基因至少部分缺失，不表达，表达水平低至无作用，或表达为无功能蛋白。
126.根据权利要求73-87中任一项所述的重组VACVΔC7L-OX40L病毒，其中所述突变型TK基因至少部分缺失，不表达，表达水平低至无作用，或表达为无功能蛋白。
127.一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗原和治疗有效量的佐剂，所述佐剂包含含有突变型C7基因和编码OX40L的异源核酸的重组改良安卡拉痘苗(MVA)病毒(MVAΔC7L-OX40L)。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述MVAΔC7L-OX40L病毒还包含编码人Fms样酪氨酸激酶3配体(hFlt3L)的异源核酸(MVAΔC7L-hFlt3L-OX40L)。
129.根据权利要求127或权利要求128所述的方法，其中所述病毒还包含突变型胸苷激酶(TK)基因。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述突变型TK基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的至少一部分的替换。
131.根据权利要求130所述的方法，其中所述一个或多个基因盒包含编码OX40L的所述异源核酸分子。
132.根据权利要求127-131中任一项所述的方法，其中所述突变型C7基因包含含有异源核酸分子的一个或多个基因盒的插入。
133.根据权利要求127-131中任一项所述的方法，其中所述突变型C7基因包含用含有异源核酸的一个或多个基因盒对所述基因的全部或至少一部分的替换。
134.根据权利要求132或133所述的方法，其中所述一个或多个基因盒包含编码hFlt3L的异源核酸分子。
135.根据权利要求128-134中任一项所述的方法，其中所述突变型C7基因包含用含有编码hFlt3L的所述异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的至少一部分的替换，并且其中所述病毒还包含突变型TK基因，所述突变型TK基因包含用含有编码OX40L的所述异源核酸分子的一个或多个基因盒对TK基因的至少一部分的替换(MVAΔC7L-hFlt3L-TK(-)-OX40L)。
136.根据权利要求127-135中任一项所述的方法，其中OX40L从MVA病毒基因内表达。
137.根据权利要求136所述的方法，其中OX40L从选自以下的病毒基因内表达：胸苷激酶(TK)基因、C7基因、C11基因、K3基因、F1基因、F2基因、F4基因、F6基因、F8基因、F9基因、F11基因、F14.5基因、J2基因、A46基因、E3L基因、B18R(WR200)基因、E5R基因、K7R基因、C12L基因、B8R基因、B14R基因、N1L基因、K1L基因、C16基因、M1L基因、N2L基因和WR199基因。
138.根据权利要求137所述的方法，其中OX40L从TK基因内表达。
139.根据权利要求129-136中任一项所述的方法，其中OX40L从TK基因内表达，并且hFlt3L从C7基因内表达。
140.根据权利要求127-139中任一项所述的方法，其中所述病毒还包含编码hIL-2、hIL-12、hIL-15、hIL-15/IL-15Rα、hIL-18、hIL-21、抗huCTLA-4、抗huPD-1、抗huPD-L1、GITRL、4-1BBL或CD40L中的一种或多种的异源核酸分子，和/或E3L(ΔE3L)、E3LΔ83N、B2R(ΔB2R)、B19R(B18R；ΔWR200)、IL18BP、E5R、K7R、C12L、B8R、B14R、N1L、C11R、K1L、M1L、N2L或WR199中的任何一种或多种的缺失。
141.根据权利要求127-140中任一项所述的方法，其中所述抗原选自肿瘤分化抗原、癌症睾丸抗原、新抗原、在与致癌病毒感染相关的肿瘤的情况下的病毒抗原、GPA33、HER2/neu、GD2、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、N-乙酰葡糖胺转移酶、p15、gp75、β-连环蛋白、ErbB2、癌症抗原125(CA-125)、癌胚抗原(CEA)、RAGE、MART(黑色素瘤抗原)、MUC-1、MUC-2、MUC-3、MUC-4、MUC-5ac、MUC-16、MUC-17、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白1和2、Pmel17(gp100)、GnT-V内含子V序列(N-乙酰葡糖胺转移酶V内含子V序列)、前列腺癌psm、PRAME(黑色素瘤抗原)、β-连环蛋白、EBNA(EB病毒核抗原)1-6、p53、kras、肺耐药蛋白(LRP)Bcl-2、前列腺特异性抗原(PSA)、Ki-67、CEACAM6、结肠特异性抗原-p(CSAp)、NY-ESO-1、人乳头瘤病毒E6和E7及其任何组合。
142.根据权利要求127-141中任一项所述的方法，其中所述施用步骤包括以一剂或多剂施用所述抗原和所述佐剂，和/或其中将所述抗原和所述佐剂分开、顺序或同时施用。
143.根据权利要求127-142中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用选自以下的免疫检查点阻断剂：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、兰洛利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI-4736、MSB00107180、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、AMP-224、MDX-1105、阿瑞鲁单抗、曲美木单抗、IMP321、MGA271、BMS-986016、利鲁单抗、乌瑞鲁单抗、PF-05082566、IPH2101、MEDI-6469、CP-870,893、莫格利珠单抗、瓦利鲁单抗、加利昔单抗、AMP-514、AUNP12、吲哚莫德、NLG-919、INCB024360、CD80、CD86、ICOS、DLBCL抑制剂、BTLA、PDR001及其任何组合。
144.根据权利要求143所述的方法，其中将所述抗原和所述佐剂与所述免疫检查点阻断剂的施用分开、顺序或同时递送至所述受试者。
145.根据权利要求127-144中任一项所述的方法，其中治疗包括以下中的一种或多种：在所述受试者体内诱导针对所述肿瘤的免疫反应或者在所述受试者体内增强或促进针对所述肿瘤的正在进行的免疫反应、减小所述肿瘤的大小、根除所述肿瘤、抑制所述肿瘤的生长、抑制所述肿瘤的转移性生长、诱导所述肿瘤细胞的凋亡或延长所述受试者的存活期。
146.根据权利要求145所述的方法，其中所述免疫反应的诱导、增强或促进包括以下中的一种或多种：
与未经处理的对照样品相比，干扰素γ(IFN-γ)在脾、引流淋巴结和/或血清中的T细胞中的表达水平增加；
与未经处理的对照样品相比，抗原特异性T细胞在脾、引流淋巴结和/或血清中的水平增加；以及
与未经处理的对照样品相比，抗原特异性免疫球蛋白在血清中的水平增加。
147.根据权利要求146所述的方法，其中所述抗原特异性免疫球蛋白是IgG1或IgG2。
148.根据权利要求127-147中任一项所述的方法，其中将所述抗原和所述佐剂配制为瘤内、肌内、皮内或皮下施用。
149.根据权利要求127-148中任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、皮肤鳞状细胞癌、梅克尔细胞癌、胃癌、肝癌和肉瘤。
150.根据权利要求127-149中任一项所述的方法，其中将所述MVAΔC7L-OX40L病毒以每次施用约105至约1010个噬斑形成单位(pfu)的剂量施用。
151.根据权利要求127-150中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
152.一种免疫原性组合物，其包含抗原和根据权利要求127-140中任一项所述的佐剂。
153.根据权利要求152所述的免疫原性组合物，其还包含药学上可接受的载体。
154.根据权利要求152或权利要求153所述的免疫原性组合物，其中所述抗原选自肿瘤分化抗原、癌症睾丸抗原、新抗原、在与致癌病毒感染相关的肿瘤的情况下的病毒抗原、GPA33、HER2/neu、GD2、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、N-乙酰葡糖胺转移酶、p15、gp75、β-连环蛋白、ErbB2、癌症抗原125(CA-125)、癌胚抗原(CEA)、RAGE、MART(黑色素瘤抗原)、MUC-1、MUC-2、MUC-3、MUC-4、MUC-5ac、MUC-16、MUC-17、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白1和2、Pmel17(gp100)、GnT-V内含子V序列(N-乙酰葡糖胺转移酶V内含子V序列)、前列腺癌psm、PRAME(黑色素瘤抗原)、β-连环蛋白、EBNA(EB病毒核抗原)1-6、p53、kras、肺耐药蛋白(LRP)Bcl-2、前列腺特异性抗原(PSA)、Ki-67、CEACAM6、结肠特异性抗原-p(CSAp)、NY-ESO-1、人乳头瘤病毒E6和E7及其任何组合。
155.根据权利要求152-154中任一项所述的免疫原性组合物，其还包含选自以下的免疫检查点阻断剂：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、兰洛利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI-4736、MSB00107180、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、AMP-224、MDX-1105、阿瑞鲁单抗、曲美木单抗、IMP321、MGA271、BMS-986016、利鲁单抗、乌瑞鲁单抗、PF-05082566、IPH2101、MEDI-6469、CP-870,893、莫格利珠单抗、瓦利鲁单抗、加利昔单抗、AMP-514、AUNP12、吲哚莫德、NLG-919、INCB024360、CD80、CD86、ICOS、DLBCL抑制剂、BTLA、PDR001及其任何组合。
156.一种试剂盒，其包含使用说明书、容器器件和以下各项的单独部分：(a)抗原；和(b)根据权利要求127-140中任一项所述的佐剂。
157.根据权利要求156所述的试剂盒，其中所述抗原选自肿瘤分化抗原、癌症睾丸抗原、新抗原、在与致癌病毒感染相关的肿瘤的情况下的病毒抗原、GPA33、HER2/neu、GD2、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、N-乙酰葡糖胺转移酶、p15、gp75、β-连环蛋白、ErbB2、癌症抗原125(CA-125)、癌胚抗原(CEA)、RAGE、MART(黑色素瘤抗原)、MUC-1、MUC-2、MUC-3、MUC-4、MUC-5ac、MUC-16、MUC-17、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白1和2、Pmel17(gp100)、GnT-V内含子V序列(N-乙酰葡糖胺转移酶V内含子V序列)、前列腺癌psm、PRAME(黑色素瘤抗原)、β-连环蛋白、EBNA(EB病毒核抗原)1-6、p53、kras、肺耐药蛋白(LRP)Bcl-2、前列腺特异性抗原(PSA)、Ki-67、CEACAM6、结肠特异性抗原-p(CSAp)、NY-ESO-1、人乳头瘤病毒E6和E7及其任何组合。
158.根据权利要求156或权利要求157所述的试剂盒，其还包含(c)选自以下的免疫检查点阻断剂：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、兰洛利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI-4736、MSB00107180、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、AMP-224、MDX-1105、阿瑞鲁单抗、曲美木单抗、IMP321、MGA271、BMS-986016、利鲁单抗、乌瑞鲁单抗、PF-05082566、IPH2101、MEDI-6469、CP-870,893、莫格利珠单抗、瓦利鲁单抗、加利昔单抗、AMP-514、AUNP12、吲哚莫德、NLG-919、INCB024360、CD80、CD86、ICOS、DLBCL抑制剂、BTLA、PDR001及其任何组合。
159.根据权利要求141-151中任一项所述的方法，其中所述抗原是选自以下的新抗原：M27(REGVELCPGNKYEMRRHGTTHSLVIHD)(SEQIDNO:17)、M30(PSKPSFQEFVDWENVSPELNSTDQPFL)(SEQIDNO:18)、M48(SHCHWNDLAVIPAGVVHNWDFEPRKVS)(SEQIDNO:19)及其组合。
160.根据权利要求154或权利要求155所述的免疫原性组合物，其中所述抗原是选自以下的新抗原：M27(REGVELCPGNKYEMRRHGTTHSLVIHD)(SEQIDNO:17)、M30(PSKPSFQEFVDWENVSPELNSTDQPFL)(SEQIDNO:18)、M48(SHCHWNDLAVIPAGVVHNWDFEPRKVS)(SEQIDNO:19)及其组合。
161.根据权利要求157或权利要求158所述的试剂盒，其中所述抗原是选自以下的新抗原：M27(REGVELCPGNKYEMRRHGTTHSLVIHD)(SEQIDNO:17)、M30(PSKPSFQEFVDWENVSPELNSTDQPFL)(SEQIDNO:18)、M48(SHCHWNDLAVIPAGVVHNWDFEPRKVS)(SEQIDNO:19)及其组合。
162.一种改良安卡拉痘苗(MVA)病毒，其被基因工程化以包含突变型E5R基因(MVAΔE5R)。
163.根据权利要求162所述的MVAΔE5R病毒，其中所述病毒还包含编码OX40L、hFlt3L、hIL-2、hIL-12、hIL-15、hIL-15/IL-15Rα、hIL-18、hIL-21、抗huCTLA-4、抗huPD-1、抗huPD-L1、GITRL、4-1BBL或CD40L中的一种或多种的异源核酸分子，和/或胸苷激酶(TK)、C7(ΔC7L)、E3L(ΔE3L)、E3LΔ83N、B2R(ΔB2R)、B19R(B18R；ΔWR200)、IL18BP、K7R、C12L、B8R、B14R、N1L、C11R、K1L、M1L、N2L或WR199中的任何一种或多种的缺失。
164.根据权利要求163所述的MVAΔE5R病毒，其中所述突变型E5R基因包含用含有所述异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的至少一部分的替换。
165.根据权利要求164所述的MVAΔE5R病毒，其中所述一个或多个基因盒包含编码OX40L的异源核酸分子(MVAΔE5R-OX40L)。
166.根据权利要求165所述的MVAΔE5R-OX40L病毒，其中所述一个或多个基因盒还包含编码人Fms样酪氨酸激酶3配体(hFlt3L)的异源核酸分子(MVAΔE5R-OX40L-hFlt3L)。
167.根据权利要求166所述的MVAΔE5R-OX40L-hFlt3L病毒，其中所述病毒还包含突变型C11R基因(MVAΔE5R-OX40L-hFlt3L-ΔC11R)。
168.根据权利要求167所述的病毒，其中所述突变型C11R基因包含含有异源核酸分子的一个或多个基因盒的插入。
169.根据权利要求168所述的病毒，其中所述突变型C11R基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的全部或至少一部分的替换。
170.根据权利要求166-169中任一项所述的MVAΔE5R-OX40L-hFlt3L，其中所述病毒还包含突变型WR199基因(MVAΔE5R-OX40L-hFlt3L-ΔWR199)。
171.根据权利要求170所述的病毒，其中所述突变型WR199基因包含含有异源核酸分子的一个或多个基因盒的插入。
172.根据权利要求170所述的病毒，其中所述突变型WR199基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的全部或至少一部分的替换。
173.根据权利要求164所述的MVAΔE5R病毒，其中所述一个或多个基因盒包含编码人Fms样酪氨酸激酶3配体(hFlt3L)的异源核酸分子(MVAΔE5R-hFlt3L)。
174.根据权利要求163-173中任一项所述的MVAΔE5R病毒，其中所述异源核酸从选自以下的病毒基因内表达：胸苷激酶(TK)基因、C7基因、C11基因、K3基因、F1基因、F2基因、F4基因、F6基因、F8基因、F9基因、F11基因、F14.5基因、J2基因、A46基因、E3L基因、B18R(WR200)基因、E5R基因、K7R基因、C12L基因、B8R基因、B14R基因、N1L基因、K1L基因、C16基因、M1L基因、N2L基因和WR199基因。
175.根据权利要求162-174中任一项所述的MVAΔE5R病毒，其中所述病毒还包含突变型胸苷激酶(TK)基因。
176.根据权利要求175所述的MVAΔE5R病毒，其中所述突变型TK基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的至少一部分的替换。
177.根据权利要求162-176中任一项所述的MVAΔE5R病毒，其中所述病毒还包含突变型C7基因。
178.根据权利要求177所述的病毒，其中所述突变型C7基因包含含有异源核酸分子的一个或多个基因盒的插入。
179.根据权利要求178所述的病毒，其中所述突变型C7基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的全部或至少一部分的替换。
180.根据权利要求162-176中任一项所述的MVAΔE5R病毒，其中所述病毒还包含突变型E3L基因(ΔE3L)。
181.根据权利要求180所述的病毒，其中所述突变型E3L基因包含含有异源核酸分子的一个或多个基因盒的插入。
182.根据权利要求181所述的病毒，其中所述突变型E3L基因包含用含有异源核酸分子的一个或多个基因盒对所述基因的全部或至少一部分的替换。
183.根据权利要求181或权利要求182所述的病毒，其中所述一个或多个基因盒包含编码OX40L的异源核酸分子。
184.根据权利要求183所述的病毒，其中所述一个或多个基因盒还包含编码人Fms样酪氨酸激酶3配体(hFlt3L)的异源核酸分子。
185.根据权利要求181或权利要求182所述的病毒，其中所述一个或多个基因盒包含编码人Fms样酪氨酸激酶3配体(hFlt3L)的异源核酸。
186.一种免疫原性组合物，其包含根据权利要求162-185中任一项所述的MVAΔE5R病毒。
187.根据权利要求186所述的免疫原性组合物，其还包含药学上可接受的载体。
188.根据权利要求186或权利要求187所述的免疫原性组合物，其还包含药学上可接受的佐剂。
189.一种用于治疗有需要的受试者的实体瘤的方法，所述方法包括向肿瘤递送包含有效量的根据权利要求162-1785中任一项所述的MVAΔE5R病毒的组合物或根据权利要求186-188中任一项所述的免疫原性组合物。
190.根据权利要求189所述的方法，其中所述治疗包括以下中的一种或多种：在所述受试者体内诱导针对所述肿瘤的免疫反应或者在所述受试者体内增强或促进针对所述肿瘤的正在进行的免疫反应、减小所述肿瘤的大小、根除所述肿瘤、抑制所述肿瘤的生长、抑制所述肿瘤的转移性生长、诱导肿瘤细胞的凋亡或延长所述受试者的存活期。
191.根据权利要求189或权利要求190所述的方法，其中所述组合物通过瘤内或静脉内注射或者瘤内和静脉内注射的同时或顺序组合来施用。
192.根据权利要求189-191中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌或乳房外佩吉特病(EMPD)。
193.根据权利要求177-192中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及其任何组合。
194.根据权利要求177-192中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者分开、顺序或同时施用一种或多种选自以下的药剂：一种或多种免疫检查点阻断剂；一种或多种抗癌药物；芬戈莫德(FTY720)；及
其任何组合。
195.根据权利要求193或权利要求194所述的方法，其中：
所述一种或多种免疫检查点阻断剂选自抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、伊匹单抗、纳武单抗、匹地利珠单抗、兰洛利珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI-4736、MSB00107180、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、TIGIT、AMP-224、MDX-1105、阿瑞鲁单抗、曲美木单抗、IMP321、...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·邓，J·沃尔乔克，S·舒曼，T·梅古布，N·杨，Y·王，G·梅佐，P·戴，W·王，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国;US
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