从三维结构数据库检索新的配位化合物的方法技术

三维结构数据检索对生物高分子配位化合物的方法，该方法包括以下的工序，（１）对于２种以上的试验化合物的三维坐标给予氢键性质编号、分子力场计算用的信息及作成构象用的信息的第１工序；（２）从生物高分子的三维坐标，准备配位体结合区域的物理化学的信息及空位原子的第２工序；（３）对于第１工序准备的试验化合物的三维坐标给予氢键性质编号、分子力场计算用的信息及制作构象用的信息、以及以第２工序准备的配位体结合区域的物理化学的信息为基础，在不断变化试验化合物的构象条件下，使生物高分子和试验化合物对接作成复合体的结构，通过评价生物高分子和试验化合物分子间的相互作用探索上述复合体的最稳定的结构的第３工序；（４）根据第３工序探索的最稳定复合体结构时的生物高分子和试验化合物的相互作用能量值，判断是否将该试验化合物选择为配位候补化合物的第４工序及（５）对于所有的试验化合物重复第３工序及第４工序操作的第５工序。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可利用于医药、农药、其它的生物活性化合物的结构设计的三维结构数据库检索方法。
技术介绍
一般来说，药物是通过与构成靶的生物高分子的强烈作用，来发挥其药理作用的。近年来，由于X射线晶体学分析和核磁共振的技术的进步，对于生物体内起着重要作用的生物高分子的立体结构逐渐解释清楚。随着这些研究的进展，对于以往用专门随机筛选和偶然的发现得到的新药物的前导物的研制，也报道了基于生物高分子的三维结构逻辑途径的成功方法论。现在这样的研究途径的重要性越来越被人们认识到，在世界上，也在从各种不同的角度进行研究。这些研究的目标之一是在于提供了用计算机构建配位体候选结构的方法，其它的目标在于提供从已知的化合物的三维结构数据库检索新的配位结构的方法。前者(自动结构构建法)的优点是无论结构是否已知都可以得到广泛的启发。而另一方面，后者的优点(数据库法)，是用于从储存已知化合物的结构的数据库发现新的生物活性化合物，特别是对于本公司储存的或者可以买到的市售化合物的数据库为对象进行检索，不需要合成满足检索条件化合物(中的化合物)的劳动即可得到，能够测定与靶生物高分子的结合常数和生物活性。合成具有新骨架结构化合物时，一般即使专家也需要数个月，所以合成数目很多的有希望的结构、并测定活性时，是需要很长的年月和大量的劳力。只要是可以得到的化合物，对于数十个的有希望的配位体候补化合物，测定其结合常数和生物活性是容易的。另外，将被认为有某种程度强结合的或活性的化合物的结构作为基础，设计结合常数和生物活性更强的化合物，通过合成可以有效地创造前导化合物。这种理由使得人们对于检索已知化合物的三维结构数据库，发现新的生理活性化合物的研究途径更加关心。此方法的问题点在于用什么样的检索条件进行检索。一般是采用，将构成模板代表性的生物活性化合物所具有的原子团和官能基中，是否具有可推测出活性的原子团和官能基或者这些模板的位置关系是否与模板化合物类似作为检索条件，检索三维数据库的方法。当靶生物高分子的结构不清楚时，基本上是采用这样的方法，但是这样的检索方法是基于推测和假说的基础上，所以中的化合物往往不具有模板化合物的活性。结构特征不同的2个以上的分子具有相同的活性时，即使使用了关于这些分子结构的信息也只不过是将活性必需的官能基和它们的位置关系构建成更合理的假说而已。检索三维结构数据库时，最困难的问题是试验化合物的构象的自由度的处理。已经知道，结合在生物高分子(形成最稳定的复合体)时的配位体的构象，未必与该分子本身的结晶或溶液中的结构和通过能量计算的最稳定的能量的结构都相符合，即使相同的配位体分子，由于对象的生物高分子，也可以以不同的构象形成最稳定的复合体。一般，在数据库中，对于一个的化合物往往储存着可以存在的多个构象中的一个构象的三维结构的原子坐标。另外，除去来自结晶结构的数据库，各化合物的三维结构的信息，是将输入到二维上的结构计算成三维结构为其基础的。这样的三维结构，往往是其分子本身可取得的局部稳定的结构之一。因此，只是将收纳在数据库中的化合物的构象为基础，调查是否满足检索条件，在考虑其它的构象时，往往不能适当地选择应该中的的化合物。应该考虑构象的数目，是根据可旋转的键数而变化，另外根据考虑构象的微细程度等的因素而变化，但是含有3-6个可旋转的键的可中等自由度的分子，一般是需要以数十个到数十万的构象来对待。考虑这些可能的构象时，只能将予先选择的有希望的构象输入到数据库，或者在检索时制作出后进行调查的方法。无论如何，都需要庞大的计算机资源(存储容量)和计算时间。最近，Merck公司的Kearsley等作成了在一个数据库侧，对于一个化合物作成可以最大收纳20个的构象的数据库。发表了以官能基间的位置关系为主的检索条件的检索系统FLOG。(M.D.Miller，S.K.Kearsley，D.J.Underwood，和R.P.Sheridan计算机辅助分子设计杂志，8，1994，153-174页，FLOG一种选择与已知三维结构受体入补的“准自由”配位体的系统)。FLOG在检索10万个化合物的具有200万构象的数据库时，使用所谓CRAY超级计算机大约需要1周的时间。对于各化合物有20个的构象，预先进行对各化合物的构象解析，选择出能量稳定的局部稳定结构后，进行储存，为此要花费大量的时间和劳力。而且1个化合物远远不止于20个构象。此外，作为检索条件是采用了，在构成模板的活性化合物中，推测出是否有活性官能基和这些基间的距离，角度和方向，但是这些条件是可考虑的条件中的最低基本条件，其优点是阿拉伯计算方法容易，也不花费计算时间，可是中的化合物具有实际所需活性的概率不高。其理由是只是将官能基置于所需的位置，而分子整体形状和大小不适当的分子是不能发挥活性的。在已知靶生物高分子的立体结构时，利用这些信息可以取得最好的效果，中的化合物具有所需要的活性的概率大大提高。例如，Dupont Merck公司的Eyermann等对与生物高分子的复合体，根据X射线晶体学分析的配位体分子中的官能基的位置关系，检索了数据库。(P.Y.S.Lam，P.K.Jadhav，C.J.Eyermann，C.N.Hodge，Y.Ru，L.T.Bacheler，J.L.Meek，M.J.Otto，M.M.Rayner，Y.N.Wong.C.H.Chang，P.C.Weber，D.A.Jackson，T.R.Sharp，和S.Erickson-ViitanenScience，263，1994，pp.380-384，作为HIV蛋白酶抑制剂的有效的，生物可利用的，非肽环状脲的合理设计)。报告了，HIV蛋白酶的系统中，在肽性配位体分子中的2个的苯环的中心，检索出，用氢键结合着的蛋白酶和配位体的水分子中的氧原子的3个位点是处于相同位置关系的分子。从中的化合物选出一个可以很好地嵌合在配位体的结合部位、选择出一个进入检索条件的除氧以外的，也能形成氢键的化合物。以此化合物的结构为基础，测定对酶活性的抑制，反复操作合成修正了适宜结构化合物的结果，可以发现活性非常高的化合物。可是对检索的方法没有详细的叙述，如何处理构象还是不清楚。使中的化合物所需活性的概率达到最高的检索条件是取决于中的生物高分子的配位结合部位上，化合物是否稳定地结合的检索条件。在即使满足这些条件的情况下，由于物理化学因素(水溶性等)的原因有时也不能表达活性，但是满足这些条件是表达活性的最低限的条件。另一方面，是有否特定的官能基和官能基的位置关系不是表达活性的必要条件，即使化合物系不同，分子骨架不同，只要与靶生物高分子间形成同等程度的稳定复合体，也可以发挥同样的生物活性。因此，能够满足在配位体结合部位稳定结合条件的化合物，实际上成为配位化合物的可能性高。也就是，通过使用适合在靶生物高分子结合部位的检索条件，可以从数据库中选择出具有所需生物活性的更广泛结构的化合物。为了判断对于靶生物高分子是否可以结合特定的配位体分子，在可能的复合体机构中，探索最稳定的复合体结构，需要知道该复合体稳定到何种程度，在探索给予的生物高分子和配位体分子间的最稳定的复合体结构时，要对所有的可能结合方式(固定一方的分子，对应地旋转、平移其它的分子)和可能的配位体的构象进行稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】
从三维结构数据库检索生物高分子配位化合物的方法，该方法包括： （１）对于２种以上的试验化合物的三维坐标给予氢键性质编号、分子力场计算用的信息及形成构象用的信息的第１工序； （２）从生物高分子的三维坐标，准备配位体结合区域的物理化学的信息及空位（ｄｕｍｍｙ）原子的第２工序； （３）对于第１工序准备的试验化合物的三维坐标给予氢键性质编号、分子力场计算用的信息及制作构象用的信息、以及以第２工序准备的配位体结合区域的物理化学的信息为基础，在不断变化试验化合物的构象条件下，使生物高分子和试验化合物对接作成复合体的结构，通过评价生物高分子和试验化合物分子间的相互作用探索上述复合体的最稳定的结构的第３工序； （４）根据第３工序探索的最稳定复合体结构时的生物高分子和试验化合物的相互作用能量值，判断是否将该试验化合物选择为配位候补化合物的第４工序及 （５）对于所有的试验化合物重复第３工序及第４工序操作的第５工序。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：板井昭子，水谷实穗，
申请(专利权)人：板井昭子，
类型：发明
国别省市：JP[日本]