维生素D制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种维生素D

【技术实现步骤摘要】
维生素D2的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种维生素D2的制备方法。
技术介绍
维生素D2的化学名称为9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-3β-醇，具体结构如下：维生素D2为白色至类白色片状或者针状结晶，光照或者空气中不稳定。维生素D2主要用于维生素D缺乏症的预防与治疗；同时，维生素D2还可用于慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病以及伴有慢性肾功能不全的骨软化症、家族性低磷血症、甲状旁腺功能低下(术后、特发性或者假性甲状旁腺功能低下)的治疗；另外，维生素D2对急、慢性以及潜在手术后手足搐搦症及特发性手足搐搦症也有效果。维生素D2同时还可以作为其他类固醇衍生物的起始原料，在我国是一种非常重要的原料药和化学中间体，具有广发的用途。维生素D2生产工艺主要以麦角甾醇为原料，传统的用麦角甾醇合成维生素D2的合成路线例如：该合成路线以麦角甾醇为原料，通过化学反应、热异构化和柱层析纯化合成维生素D2。该路线需要使用三氧化铝柱层析纯化以及乙酸乙酯洗脱，不利于商业化生产(分离难度大，产品纯度难达到要求)。还有传统的用麦角甾醇合成维生素D2的合成路线如下：该合成路线主要是依次通过光化学反应、热异构化反应、酯化反应和皂化反应合成维生素D2。上述合成路线的操作步骤包括：(1)麦角甾醇的光照反应：将麦角固醇溶于一非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1～10∶1的混合体系中，在室温下配成浓度为2wt％～3wt％的溶液，加入抗氧剂，麦角固醇与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2000∶1，搅拌混合均匀，配成光化学反应液。将反应液泵入装有4千瓦或10千瓦高压汞灯的内浸上行鼓泡式大型光化学反应器中，以适当流量的氮气鼓泡，使气泡均匀，反应装置外加一个冷水套与遮光套。启动汞灯。以反应液被泵入的流速控制光照时间，并控制光化学反应液的温度在23℃～30℃之间。光照后的反应液流入储罐中，连续光照直至反应液通过光化学反应器光照后全部进入储罐中。光照反应转化率20％～35％。(2)麦角甾醇的回收：按照上述的光化学反应进行完成后，终止反应，将步骤(1)经光照后的反应液减压蒸干，加入一定量的极性溶剂，配制成浓度为20wt％～30wt％的溶液，在-20℃至-15℃的条件下冷冻4小时～6小时，此时未反应的麦角固醇都将沉淀出来。而后将此悬浊液快速离心过滤，使未反应的麦角固醇与反应产物分离。(3)热异构制维生素D2粗品：向步骤(2)过滤后的反应产物滤液中加入抗氧剂，反应产物与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2000∶1。在50℃～65℃下搅拌3小时～4小时，缓慢降温到25℃～35℃继续反应8小时～10小时，至异构化反应结束，用高压液相色谱仪测定VD2的含量。(4)酯化反应：将步骤(3)异构化后的溶液减压蒸干，称重，加入极性的溶剂，配成浓度为30wt％～40wt％的溶液，用高压液相色谱仪测定各反应产物的含量(包括预维生素D2、维生素D2、亮甾醇和速甾醇)再加入三乙胺，其中，三乙胺与预维生素D2、维生素D2、亮甾醇和速甾醇的总含量的摩尔比为1.2∶1～1.3∶1，然后非常缓慢地滴加与预维生素D2、维生素D2、亮甾醇和速甾醇的总含量的摩尔比为1.1∶1～1.2∶1的烷基酰氯或取代的苯甲酰氯，搅拌30分钟～60分钟，制成光化学反应产物的酯。减压蒸去溶剂，加入非极性溶剂，配成浓度为35wt％～45wt％的溶液。用分液漏斗将此悬浊液用是悬浊液2倍～3倍体积的且浓度为3wt％～7wt％的Na2CO3水溶液洗涤2倍～3遍。再用是悬浊液2倍～3倍体积的且浓度为10-2N的盐酸洗涤2遍～3遍，洗至pH6。再用是悬浊液2倍～3倍体积的水洗涤2～3遍。除去水相后，即得到各光化学产物的酯。(5)维生素D2酯的重结晶：减压蒸干步骤(4)得到的溶液，加入一定量中等极性的溶剂溶解，使浓度为8wt％～12wt％，在-20℃至-15℃下冷冻4小时～6小时结晶，抽滤后得到VD2酯的粗品，再加入一定量中等极性的溶剂溶解，使浓度为8wt％～12wt％，在-20℃至-15℃下冷冻4小时～6小时再次重结晶，抽滤，得到纯的VD2酯滤饼。(6)皂化反应及维生素D2的重结晶：向步骤(5)的VD2酯滤饼中加入非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂进行溶解，使溶液的浓度为20wt％～40wt％，其中，非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1～5∶1，再加入与VD2酯的摩尔比为1.1∶1～1∶2.1的氢氧化钠，回流搅拌20分钟～50分钟，反应结束分层后，油相用是油相2倍～3倍体积的水与极性溶剂的混合溶剂洗涤2遍～3遍，其中，水∶极性溶剂的体积比为2∶1～4∶1。然后将油相在10℃～20℃下减压蒸干溶剂，加入一定量中等极性的溶剂，配成浓度为6wt％～10wt％的溶液，在-20℃至-15℃下结晶，可得VD2粗品。向此粗品加入一定量中等极性的溶剂，配成浓度为6wt％～10wt％的溶液，并加入与VD2的摩尔比为1∶200～1∶500抗氧化剂，于-20℃至-15℃下再次重结晶，最后可得纯度为99％以上的VD2结晶。但是，通过如上所述传统合成工艺获得维生素D2的总收率非常低，例如总收率为30％左右。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供一种维生素D2的制备方法，通过该制备方法获得维生素D2时，总收率高。具体技术方案包括：一种维生素D2的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：在光照及抗氧剂存在条件下，麦角甾醇在有机溶剂a中发生光化学反应，合成中间体化合物，所述有机溶剂a包含体积比为(0.5～1.5):1的极性有机溶剂和非极性有机溶剂，所述中间体化合物如下式Ⅰ所示：所述中间体化合物在有机溶剂b中经加热发生热异构化反应，制备维生素D2粗油，所述热异构化反应的反应温度为69℃～75℃，所述热异构化反应的反应时长为4.5h～5.5h；在碱M存在条件下，所述维生素D2粗油在有机溶剂c中与酰氯化合物发生酯化反应合成维生素D2酯；所述维生素D2酯在有机溶剂d中与碱N发生皂化反应，从所得皂化反应液中分离出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，所得浓缩产物分散于有机溶剂e，结晶，收集沉淀；所述生光化学反应、热异构化反应、酯化反应以及所述皂化反应均于惰性气体保护下进行。在其中一个实施例中，所述制备方法还包括从所述光化学反应所得反应液中回收未反应的麦角甾醇并将其作为起始原料投入下一轮光化学反应重复反应的步骤。在其中一个实施例中，所述光化学反应的转化率不低于50％时再回收所述未反应的麦角甾醇；或/和所述起始原料还包括麦角甾醇新料；或/和所述重复反应的次数为3次～5次。在其中一个实施例中，从所述光化学反应所得反应液中回收未反应的麦角甾醇的步骤如下：浓缩所述光化学反应所得所述反应液，将所得浓缩产物分散于有机溶剂f，结晶，收集沉淀。在其中一个实施例中，于所述有机溶剂f中结晶所采用条件包括：温度为-2℃～2℃，时长为8h～12h；和/或所述有机溶剂f为甲醇或/和丙酮。在其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维生素D

【技术特征摘要】
1.一种维生素D2的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
在光照及抗氧剂存在条件下，麦角甾醇在有机溶剂a中发生光化学反应，合成中间体化合物，所述有机溶剂a包含体积比为(0.5～1.5):1的极性有机溶剂和非极性有机溶剂，所述中间体化合物如下式Ⅰ所示：



所述中间体化合物在有机溶剂b中经加热发生热异构化反应，制备维生素D2粗油，所述热异构化反应的反应温度为69℃～75℃，所述热异构化反应的反应时长为4.5h～5.5h；
在碱M存在条件下，所述维生素D2粗油在有机溶剂c中与酰氯化合物发生酯化反应合成维生素D2酯；
所述维生素D2酯在有机溶剂d中与碱N发生皂化反应，从所得皂化反应液中分离出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，所得浓缩产物分散于有机溶剂e，结晶，收集沉淀；
所述生光化学反应、热异构化反应、酯化反应以及所述皂化反应均于惰性气体保护下进行。


2.根据权利要求1所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括从所述光化学反应所得反应液中回收未反应的麦角甾醇并将其作为起始原料投入下一轮光化学反应重复反应的步骤。


3.根据权利要求2所述的所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，所述光化学反应的转化率不低于50％时再回收所述未反应的麦角甾醇；或/和所述起始原料还包括麦角甾醇新料；或/和所述重复反应的次数为3次～5次。


4.根据权利要求3所述的所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，从所述光化学反应所得反应液中回收未反应的麦角甾醇的步骤如下：
浓缩所述光化学反应所得所述反应液，将所得浓缩产物分散于有机溶剂f，结晶，收集沉淀。


5.根据权利要求4所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，于所述有机溶剂f中结晶所采用条件包括：温度为-2℃～2℃，时长为8h～12h；和/或所述有机溶剂f为甲醇或/和丙酮。


6.根据权利要求1至5任一项所述的维生...

【专利技术属性】
技术研发人员：李阳平，谭斌，汤文星，余顺雄，张现涛，何盛江，
申请(专利权)人：广州艾格生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44