一种维生素D制造技术

本申请公开了一种维生素D

【技术实现步骤摘要】
一种维生素D3的提纯方法
本申请涉及精细化工领域，更具体地说，它涉及一种维生素D3的提纯方法。
技术介绍
维生素D3又称为胆钙化醇，是维生素D的一种，只能溶解在脂肪或脂肪溶剂中，在中性及碱性溶液中能耐高温和氧化，能够提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度。随着国际对维生素D3大量深入的研究，维生素D3被广泛用于制作药剂来治疗多种疾病。维生素D3的生产方法通常是将7-脱氢胆固醇溶于乙醇，然后用紫外光照射开环，将反应液浓缩、冷冻、过滤后，在滤液中通入氮气减压浓缩至干，得到维生素D3油。该维生素D3油为维生素D3光化物，是富含有维生素D3和其他杂质的粗产物，维生素D3的含量一般为50~60%，需要再经过提纯得到纯度较高的维生素D3。专利技术人认为，目前的提纯方法所提纯的维生素D3的纯度还有待提高，且由于提纯后的维生素D3中还存在较多的有害杂质，这些有害杂质会促进维生素D3在高温、高湿和强光条件下发生降解，降低了维生素D3的稳定性，不利于后期包装、贮存及运输过程。
技术实现思路
为了提高维生素D3的纯度，减少维生素D3中的有害杂质，本申请提供一种维生素D3的提纯方法。本申请提供的一种维生素D3的提纯方法，采用如下的技术方案：一种维生素D3的提纯方法，包括以下步骤：a.酯化反应a1.在25~35℃的温度下，将有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油和芳基酰氯混合，反应2~3h，然后加入水停止反应；有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油、芳基酰氯和水的重量比为（1.97~1.98）:（12.5~13.5）:1:（0.85~0.95）:（1.8~2.2）；a2.将步骤a1所得物水洗，无水硫酸钠干燥，中性氧化铝过滤，控制温度在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏，加入11.5~12.5倍维生素D3油重量的丙酮溶解，控制温度在40℃以下，真空度在-0.06MPa以下二次减压蒸馏，在0~5℃的温度下降温析晶2~3h，干燥，得到维生素D3苯甲酯；b.水解反应b1.将维生素D3苯甲酯溶于甲醇中，滴加强碱溶液，在25~35℃的温度下，反应2~3h；其中，维生素D3苯甲酯、甲醇和强碱溶液的重量比为1:（4.6~5.4）:（5.0~5.6）；b2.将步骤b1所得物在35℃以下减压蒸馏，然后加入二氯甲烷和水混合均匀后分液，将有机相水洗，无水硫酸钠干燥，中性氧化铝过滤，在35℃以下二次减压蒸馏，加入第二有机溶剂在30~40℃的温度下溶解，然后降温至5~15℃重结晶，得到维生素D3粗品；所述二氯甲烷、水和第二有机溶剂的用量分别为维生素D3苯甲酯用量的28~32倍、5.7~6.3倍和1.64~1.7倍；c.脱色精制c1.将维生素D3粗品溶于第三有机溶剂中，然后加入活性炭，在25~35℃的温度下，搅拌脱色1~2h；其中，第三有机溶剂和维生素D3粗品的重量比为（4.5~5.5）:1；c2.将步骤c1所得物过滤，滤液在35℃以下减压蒸馏，然后加入2.06~2.12倍维生素D3粗品重量的第四有机溶剂，在30~40℃的温度下溶解，然后降温至5~15℃重结晶，过滤，干燥，得到维生素D3。通过采用上述技术方案，本申请先将维生素D3油和芳基酰氯在第一有机溶剂中进行酯化反应，将维生素D3油中的维生素D3较多的提取出来，同时用有机胺不断的吸收酯化反应过程中产生的HCl。本申请控制了酯化反应中各反应物的用量，且有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油、芳基酰氯和水的重量比优选为1.975:13:1:0.9:2，促进了产物的生成，提高了收率。并且然后将酯化反应得到的产物经过水洗，干燥，过滤，减压蒸馏，再溶解，二次蒸馏然后降温析晶，干燥等多个后处理过程，并控制各过程的条件，充分去除有害杂质，得到纯度较高的维生素D3苯甲酯。然后将维生素D3苯甲酯与甲醇在强碱环境下，发生水解反应，使维生素D3苯甲酯转化为维生素D3粗品，通过控制反应条件及反应物的用量，且维生素D3苯甲酯、甲醇和强碱溶液的重量比优选为1:5:5.3，提高了维生素D3苯甲酯的转化率，使得维生素D3粗品的收率得到了提高。然后通过减压蒸馏，搅拌溶解分液，对有机相进行水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，二次蒸馏，再溶解，降温结晶等多步后处理过程，充分去除有害杂质，本申请进一步将步骤b2中二氯甲烷、水和第二有机溶剂的用量分别优选为维生素D3苯甲酯用量的30倍、6倍和1.67倍，较大程度的提高了维生素D3粗品的纯度。之后再将维生素D3粗品进行脱色精制过程，其中第三有机溶剂和维生素D3粗品的重量比优选为5:1，然后经过过滤，蒸馏，总结，降温结晶，干燥等多步后处理过程，充分去除有害杂质，提高了维生素D3的纯度，并且本申请在步骤c2中，采用第四有机溶剂在特定的温度下溶解后再降温析晶，且进一步优选第四有机溶剂的使用量为2.09倍维生素D3粗品重量，使得到的维生素D3的晶型为针状，产品的晶体较好，提高了维生素D3的稳定性。综上所述，本申请将维生素D3油经过酯化反应、水解反应及脱色精制过程，并控制各反应过程中反应物的用量及反应条件，充分将维生素D3油中的维生素D3提取出来，并且在每一过程中都进行了多步后处理过程，较大限度的去除了有害杂质，提高了维生素D3的纯度，同时降低了有害杂质促进维生素D3降解的可能性，提高了维生素D3在高温、高湿和强光条件下的稳定性。优选的，步骤a1中，所述有机胺采用三乙胺和吡啶中的一种。通过采用上述技术方案，本申请采用三乙胺和吡啶中的一种用来吸收维生素D3油和芳基酰氯酯化反应过程生成的HCl，提高产物的收率，使得维生素D3油中的维生素D3较多的转化为维生素D3苯甲酯，从而提高维生素D3的收率。优选的，步骤a1中，所述第一有机溶剂采用二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一种。优选的，步骤a1中，所述芳基酰氯采用苯甲酰氯和3,5-二硝基苯甲酰氯中的一种。通过采用上述技术方案，本申请采用二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一种作为维生素D3油和芳基酰氯酯化反应的有机溶剂，采用苯甲酰氯和3,5-二硝基苯甲酰氯中的一种与维生素D3油发生酯化反应，使维生素D3油中的维生素D3被充分提取出来，从而提高维生素D3产物的收率。优选的，所述步骤a2中，丙酮溶解时的条件为在40~50℃的温度下，搅拌溶解15~30min。通过采用上述技术方案，本申请采用特定量的丙酮进行溶解，且丙酮的使用量优选为维生素D3油重量的12倍，并控制反应的条件，然后再减压蒸馏，提高了维生素D3苯甲酯的纯度，从而提高了维生素D3的纯度。优选的，所述步骤a2和步骤c2中，干燥的条件为在30~35℃的温度下，控制真空度在-0.08MPa以下，通入N2，控制真空度在-0.07~-0.08MPa下，干燥4~5h。通过采用上述技术方案，本申请控制干燥过程的条件参数，然后通入N2，有效的保护了产品，降低了产品与空气接触的可能性，提高了产品的纯度。优选的，步骤b1中，所述强碱溶液包括重量比为（4.8~本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维生素D

【技术特征摘要】
1.一种维生素D3的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.酯化反应
a1.在25~35℃的温度下，将有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油和芳基酰氯混合，反应2~3h，然后加入水停止反应；有机胺、第一有机溶剂、维生素D3油、芳基酰氯和水的重量比为（1.97~1.98）:（12.5~13.5）:1:（0.85~0.95）:（1.8~2.2）；
a2.将步骤a1所得物水洗，无水硫酸钠干燥，中性氧化铝过滤，控制温度在35℃以下、真空度在-0.06MPa以下减压蒸馏，加入11.5~12.5倍维生素D3油重量的丙酮溶解，控制温度在40℃以下，真空度在-0.06MPa以下二次减压蒸馏，在0~5℃的温度下降温析晶2~3h，干燥，得到维生素D3苯甲酯；
b.水解反应
b1.将维生素D3苯甲酯溶于甲醇中，滴加强碱溶液，在25~35℃的温度下，反应2~3h；其中，维生素D3苯甲酯、甲醇和强碱溶液的重量比为1:（4.6~5.4）:（5.0~5.6）；
b2.将步骤b1所得物在35℃以下减压蒸馏，然后加入二氯甲烷和水混合均匀后分液，将有机相水洗，无水硫酸钠干燥，中性氧化铝过滤，在35℃以下二次减压蒸馏，加入第二有机溶剂在30~40℃的温度下溶解，然后降温至5~15℃重结晶，得到维生素D3粗品；所述二氯甲烷、水和第二有机溶剂的用量分别为维生素D3苯甲酯用量的28~32倍、14.8～15.2倍和1.64~1.7倍；
c.脱色精制
c1.将维生素D3粗品溶于第三有机溶剂中，然后加入活性炭，在25~35℃的温度下，搅拌脱色1~2h；其中，第三有机溶剂和维生素D3粗品的重量比为（4.5~5.5）:1；
c2.将步骤c1所得物过滤，滤液在35℃以下减压蒸馏，然后加入2.06~2.12倍维生素D3粗品重量的第四有机溶剂，在30~40℃的温度下溶解，然后降温至5~15℃重结晶，过滤，干燥，得到维生素D3。


2.根据权利要求1所述的一种维生素D3的提纯方法，其特征在于：步骤a1中，所述有机胺采用三乙胺和吡啶中的一种。


3.根据权利要求1所述的一种维生素D3的提纯方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪武训，戚兴凯，孙春亮，高岩松，周秋火，柏挺，华吉涛，
申请(专利权)人：弘健制药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31