一种骨化三醇类化合物、其制备方法、分离方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种骨化三醇类化合物、其制备方法、分离方法和用途。所述制备方法包括如下步骤：溶剂中，避光下，将骨化三醇与碱在60～80℃下发生降解反应，即可。本发明专利技术的分离方法能够有效分离骨化三醇原料药的有关物质，方法专属性强、灵敏度高，实用性强。本发明专利技术骨化三醇类化合物是骨化三醇质量控制的重要的对照品，能够有效鉴定骨化三醇稳定性实验或贮存过程中产生的杂质，从而控制骨化三醇的药品质量。

【技术实现步骤摘要】
一种骨化三醇类化合物、其制备方法、分离方法和用途
本专利技术涉及一种骨化三醇类化合物、其制备方法、分离方法和用途。
技术介绍
骨化三醇又称活性维生素D3，是维生素D在体内发挥生理活性的基本形式，具有体内钙磷调节功能，适用于骨质疏松、肾功能损伤导致骨矿化不足的患者。骨化三醇由于骨化三醇性质不稳定，遇光照及高温均会发生异构化，其原料药中还含有其他杂质。因此，对其有关物质进行分析十分必要。目前国内外对骨化三醇有关物质的研究较少，急需对其进行研究，以提高骨化三醇产品的质量。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中缺乏同时进行对骨化三醇原料药中存在的有关物质分离、检测鉴定、确证结构的缺陷，而提供了一种骨化三醇类化合物、其制备方法、分离方法和用途。本专利技术的分离方法能够有效分离骨化三醇原料药的有关物质，方法专属性强、灵敏度高，实用性强，并可进一步通过电喷雾多级质谱检测，获取药物的质谱碎片信息，解析裂解途径，通过高分辨质谱对解析过程进行验证，完成骨化三醇原料药中一未知杂质的结构鉴定、确证其结构，并通过本专利技术方法制备该未知杂质，得到的骨化三醇类化合物是骨化三醇质量控制的重要的对照品，能够有效鉴定骨化三醇稳定性实验或贮存过程中产生的杂质，从而控制骨化三醇的药品质量。本专利技术是通过以下技术方案来解决技术问题的。本专利技术提供了一种如式I所示的骨化三醇类化合物：本专利技术还提供了一种如式I所示的骨化三醇类化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，避光下，将骨化三醇与碱在60～80℃下发生降解反应，即可。所述制备方法中，所述溶剂可为此类反应常规的溶剂，本专利技术优选为醇类溶剂和水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选为甲醇和/或乙醇，所述醇类溶剂进一步优选为甲醇。所述制备方法中，所述溶剂的用量可为此类反应的常规用量，以保证反应顺利进行为准；所述骨化三醇与所述溶剂的质量体积比优选为0.5～2mg/mL。所述溶剂中，所述醇类溶剂和水的体积比优选为(0.25～3)：1(例如0.25:1、0.5:1、1:1、1.5:1、7:3、3:1)；进一步优选为(1.5～3)：1，在该优选范围内，如式I所示的骨化三醇类化合物含量较高。所述制备方法中，较佳地，将“所述碱与水的混合溶液”与“所述骨化三醇与所述醇类溶剂混合溶液”混合。更佳地，将“所述碱与水的混合溶液”加入至“所述骨化三醇与所述醇类溶剂混合溶液”中。所述碱与水的混合溶液中，所述碱与水的摩尔体积比优选为0.1mol/L～1.5mol/L(例如0.2、0.5、0.8、1.0mol/L)，更佳地为0.5mol/L～1.0mol/L。所述制备方法中，所述碱可为此类反应常规的碱，本专利技术优选为无机碱，进一步优选为NaOH。所述制备方法中，所述降解反应的时间优选为0.5～3小时(例如0.5、1、1.5、2、3小时)；进一步优选为1～2小时，反应时间过短或过长，如式I所示的骨化三醇类化合物含量降低。所述制备方法中，较佳地，还包括以下后处理步骤：避光下，加入酸中和，分离得到如式I所示的骨化三醇类化合物，即可。所述后处理中，所述酸可为本领域常规的酸，本专利技术优选为无机酸，所述无机酸优选为盐酸，进一步优选为HCl甲醇溶液(例如1mol/L的HCl甲醇溶液)。所述后处理中，所述分离可采用本领域常规的分离手段，本专利技术优选为采用层析法进行分离，所述层析法优选为薄层色谱法和/或液相色谱法。所述分离进一步优选为先采用薄层色谱法进行分离，再采用液相色谱法进行分离。较佳地，所述薄层色谱法的展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，其中，乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为(0.5～9)：1(例如4:6、7:3、9:1)，乙酸乙酯和石油醚的体积比进一步优选为(0.5～1.5)：1。较佳地，所述液相色谱法的流动相为流动相A和流动相B的混合溶液，流动相A为水，流动相B为乙腈；所述流动相A与所述流动相B以如表1所示的比例进行梯度洗脱：表1所述液相色谱法中，较佳地，所述流动相A还添加了甲酸，更佳地，所述流动相A为0.02～0.04％甲酸水溶液，其中所述的百分比是指甲酸的体积占甲酸水溶液总体积的百分比。所述液相色谱法中，除流动相外，其他色谱条件可为本领域常规的色谱条件，本专利技术优选下列条件：色谱柱为反相色谱柱，色谱柱固定相为十八烷基硅烷键合硅胶(例如CapcellPakC18BB，250mm×4.6mm，5μm；TechmateC18-STII，250mm×4.6mm，5μm)；检测波长为255～275nm(例如255、265、275nm)；柱温为30～50℃(例如35、40、45℃)；流速为0.8～2.0mL/min(例如0.8、1.0、1.2mL/min)；进样体积为1～120μL。本专利技术还提供了一种骨化三醇有关物质的分离方法，其包括以下步骤：采用高效液相色谱法，将待测物在色谱柱中进行洗脱，即可；所述的待测物为骨化三醇原料药和/或骨化三醇碱降解物；所述高效液相色谱法的流动相为流动相A和流动相B的混合溶液，流动相A为水，流动相B为乙腈，所述流动相A与所述流动相B以如表1所示的比例进行梯度洗脱。所述分离方法中，所述的待测物可采用本领域常规的方法进样，较佳地以所述待测物的甲醇溶液的形式进样。所述分离方法中，较佳地，所述流动相A还添加了甲酸，更佳地，所述流动相A为0.02～0.04％甲酸水溶液，其中所述的百分比是指甲酸的体积占甲酸水溶液总体积的百分比。所述分离方法中，所述高效液相色谱法除流动相外，其他色谱条件可为本领域常规的色谱条件，本专利技术优选下列条件：色谱柱为反相色谱柱，色谱柱固定相为十八烷基硅烷键合硅胶(例如CapcellPakC18BB，250mm×4.6mm，5μm；TechmateC18-STII，250mm×4.6mm，5μm)；检测波长为255～275nm(例如255、265、275nm)；柱温为30～50℃(例如35、40、45℃)；流速为0.8～2.0mL/min(例如0.8、1.0、1.2mL/min)；进样体积为1～120μL。所述待测物的甲醇溶液的浓度可为本领域常规的浓度，较佳地为0.05g/L～1.0g/L。本专利技术还提供了所述如式I所示的骨化三醇类化合物在骨化三醇质量控制中用作有关物质对照品的用途。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的分离方法能够有效分离骨化三醇原料药的有关物质，方法专属性强、灵敏度高，实用性强，并可进一步通过电喷雾多级质谱检测，获取药物的质谱碎片信息，解析裂解途径，通过高分辨质谱对解析过程进行验证，完成骨化三醇原料药中一未知杂质的结构鉴定、确证其结构，并通过本专利技术方法制备该未知杂质，得到的骨化三醇类化合物是骨化三醇质量控制的重要的对照品，能够有效鉴定骨化三醇稳定性实验或贮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的骨化三醇类化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的骨化三醇类化合物：





2.一种如权利要求1所述的如式I所示的骨化三醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：溶剂中，避光下，将骨化三醇与碱在60～80℃下发生降解反应，即可。


3.如权利要求2所述的如式I所示的骨化三醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为无机碱，优选为NaOH；
和/或，所述降解反应的时间为0.5～3小时，优选为1～2小时；
和/或，所述骨化三醇与所述溶剂的质量体积比为0.5～2mg/mL。


4.如权利要求2所述的如式I所示的骨化三醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醇类溶剂和水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选为甲醇和/或乙醇。


5.如权利要求4所述的如式I所示的骨化三醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂和水的体积比为(0.25～3)：1，优选为(1.5～3)：1；
和/或，将“所述碱与水的混合溶液”与“所述骨化三醇与所述醇类溶剂混合溶液”混合；较佳地，将“所述碱与水的混合溶液”加入至“所述骨化三醇与所述醇类溶剂混合溶液”中；
和/或，当将“所述碱与水的混合溶液”与“所述骨化三醇与所述醇类溶剂混合溶液”混合时，所述碱与水的混合溶液中，所述碱与水的摩尔体积比为0.1mol/L～1.5mol/L，更佳地为0.5mol/L～1.0mol/L。


6.如权利要求2所述的如式I所示的骨化三醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下后处理步骤：避光下，加入酸中和，分离得到如式I所示的骨化三醇类化合物，即可；
较佳地，所述酸为无机酸。


7.如权利要求6所述的如式I所示的骨化三醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤中，采用层析法进行分离，所述层析法为薄层色谱法和/或液相色谱法；
较佳地，先采用薄层色谱法进行分离，再采用液相色谱法进行分离。


8.如权利要求7所述的如式I所示的骨化三醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述薄层色谱法的展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，其中，乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为(0.5～9)：1，进一步优选为(0.5～1.5)：1；
和/或，所述液相色谱法的流动相为流动相A和流动相B的混合溶液，流动相A为...

【专利技术属性】
技术研发人员：李悦，陆静，陈泽，蔡鹏俊，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31