一种氟骨三醇合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氟骨三醇合成方法，具体涉及药物制剂技术领域，其中所使用的主料按重量计包括：10‑15份氟骨三醇中间体、4份稳定剂和1份食品添加剂，所述稳定剂由重量份为0.1‑0.4份着色剂、D‑海藻糖适量、0.05‑0.08份填充剂和0.2‑0.5份植物提取物的原料组成，所述食品添加剂由重量份为0.07‑0.1份营养强化剂的原料组成，所述辅料按重量计包括：1份消泡剂，余量为水，并根据原料的制备→原料的混合→制片→干燥→检查筛选的流程进行制备。本发明专利技术合成过程上色更加容易，无沉淀物及气泡产生，成品的表面完整，药物合成稳定性更好，不会出现松散碎裂的现象，保证后续制片的成功率。

【技术实现步骤摘要】
一种氟骨三醇合成方法
本专利技术涉及药物制剂
，更具体地说，本专利技术涉及一种氟骨三醇合成方法。
技术介绍
氟骨三醇分子式为C27H38F6O3，相对分子质量524.57900，其结构与骨化三醇类似，是在骨化三醇的26，27-C.上引入6个氟原子，对甲状旁腺机能亢进和骨质疏松症有治疗作用，同时试用于治疗接受血液透析的慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进，氟原子的存在增强其生物学活性，活性维生素D3广泛用于血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的治疗，但由于高钙血症和高磷血症的存在，它往往是不可能给予足够口服剂量抑制甲状旁腺激素(PTH)水平，因此常使用静脉或口服脉冲给药11-1121，尽管如此，目前的药物治疗仍然存在很多问题，而且有相当多的患者需要手术治疗，目前已经努力寻找可以充分抑制PTH并且不会导致高钙血症的新药，但是没有发现可以长期安全使用的药物，氟骨三醇的出现有望成为PTH的一种更有选择性的抑制剂，有报道表明氟骨三醇可以有效抑制继发性甲状旁腺功能亢进症的PTH，并能持续抑制PTH而不引起血清钙水平的过度升高。但现有的氟骨三醇，其合成过程上色较难，有沉淀物及气泡产生，造成成品的表面不够完整，内部不够紧密，硬度偏软，总体合成稳定性较差，会出现松散碎裂的现象，影响了后续制片的成功率。
技术实现思路
为了克服现有技术的上述缺陷，本专利技术的实施例提供一种氟骨三醇合成方法，本专利技术所要解决的技术问题是：如何提高氟骨三醇合成的成功率及质量。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种氟骨三醇，其中所使用的主料按重量计包括：10-15份氟骨三醇中间体、4份稳定剂和1份食品添加剂，所述稳定剂由重量份为0.1-0.4份着色剂、D-海藻糖适量、0.05-0.08份填充剂和0.2-0.5份植物提取物的原料组成，所述食品添加剂由重量份为0.07-0.1份营养强化剂的原料组成，所述辅料按重量计包括：1份消泡剂，余量为水。在一个优选地实施方式中，上述着色剂采用天然植物食品着色剂，包括红曲色素或焦糖色素。在一个优选地实施方式中，上述D-海藻糖用量为着色剂的10-25％，用于防止氟骨三醇固体的水分子脱落，避免内部出现不稳定状态。在一个优选地实施方式中，上述填充剂由5-10％的微晶纤维素、15-20％的乳糖以及20-25％的甘露醇混配而成，用于增强氟骨三醇固体的结合力，使压成的片剂具有一定的硬度。在一个优选地实施方式中，上述植物提取物为苷类提取物，包括蛋白质、有机酸及油脂，用于增加氟骨三醇成品的生理活性。在一个优选地实施方式中，上述营养强化剂原料由5-15％维生素、10-25％矿物质以及65-85％牛乳粉的混配而成，用于补充氟骨三醇成品的营养成分。在一个优选地实施方式中，上述消泡剂由重量份为0.003-0.01份有机硅和0.002-0.005份脂肪酸复合物的原料组成，用于消除合成过程中的气泡。本专利技术还提供了一种氟骨三醇的合成方法，其特征在于：具体包括如下操作步骤：步骤一：原料的制备：通过HFA的羟醛缩合反应来制备氟骨三醇中间体，由维生素D2制备的醛与甲基溴化镁经TPAP氧化得到甲基酮，产率84％，甲基酮通过HFA醛醇缩合反应后得到23-酮基，产率82％，产出物再被NaBH4还原为23R-醇，产率52％，23R-醇通过乙酸酐Ac2O和吡啶转化成乙酸酯，产率97％，产出物在25-0H基团上引入MOM基团，随后脱去乙酰基得到仲醇，产率94％，仲醇作用生成硫代碳酸酯，产率80％，并被三丁基锡烷还原，最后在甲磺酸的MeOH溶液中进行脱保护，得到氟骨三醇中间体，稳定剂和食品添加剂的各配料按分量及比例直接取用成品；步骤二：原料的混合：(1)将氟骨三醇中间体放入罐中，缓慢的加入适量的水，再加入消泡剂，搅拌混合至均匀，形成混合剂，将混合剂放入无菌箱内静置45min后取出；(2)将混配有维生素、矿物质以及牛乳粉的食品添加剂加入罐中，继续加入适量的水，再次搅拌使沉淀物与混合溶液混匀；(3)在混合溶液中缓慢的加入稳定剂和剩下的水，搅拌15min直至颜色均匀，然后慢速搅拌45min，使混合物呈胶液状态，测定胶液状混合物的粘度，流动性、水分和颜色；(4)用制备药液的油脂漂洗储液池，然后将制好的胶液状混合物转至存储罐中；步骤三：制片：开启制片机后，将胶液状混合物取出，根据制片机的制作量将胶液状混合物放入制片机进料口，等待切割成所需形状；步骤四：干燥：经烘干装置蒸发余留水分，要求烘干环境的湿度要低，干燥时间为1～1.5小时，药片平铺在放置板上；步骤五：检查筛选：干燥后，对药片进行检查筛选，挑出碎裂的及外观不合格的药片，或通过筛选机进行筛选，将不合格的药片筛出。在一个优选地实施方式中，上述步骤二中，无菌箱内可加装电热管，对其内部的混合剂进行适当加温，加热温度范围在25℃-35℃内。在一个优选地实施方式中，上述步骤四中，干燥期间每15-20min翻转药片，经干燥处理后，药片的水分为2.5-3.0％。本专利技术的技术效果和优点：1、采用本专利技术的原料配方所制备出的氟骨三醇，其合成过程上色更加容易，无沉淀物及气泡产生，成品的表面完整，内部紧密，硬度适中，药物合成稳定性更好，不会出现松散碎裂的现象，保证后续制片的成功率，为后续包装及转运提供方便，从而使得本专利技术的氟骨三醇明显优势现有的产品；2、本专利技术通过对氟骨三醇添加维生素、矿物质以及牛乳粉的成分，在不影响药性的前提下，可补充氟骨三醇成品缺失的营养成分，适用于大部分的儿童及老人，适用人群更加广泛。具体实施方式下面将结合本专利技术的实施例中，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1本专利技术提供了一种氟骨三醇，其中所使用的主料按重量计包括：10份氟骨三醇中间体、4份稳定剂和1份食品添加剂，所述稳定剂由重量份为0.1份着色剂、D-海藻糖适量、0.05份填充剂和0.2份植物提取物的原料组成，所述食品添加剂由重量份为0.07份营养强化剂的原料组成，所述辅料按重量计包括：1份消泡剂，余量为水；上述着色剂采用天然植物食品着色剂，包括红曲色素或焦糖色素；上述D-海藻糖用量为着色剂的10％，用于防止氟骨三醇固体的水分子脱落，避免内部出现不稳定状态；上述填充剂由5％的微晶纤维素、15％的乳糖以及20％的甘露醇混配而成，用于增强氟骨三醇固体的结合力，使压成的片剂具有一定的硬度；上述植物提取物为苷类提取物，包括蛋白质、有机酸及油脂，用于增加氟骨三醇成品的生理活性；上述营养强化剂原料由5％维生素、10％矿物质以及65％牛乳粉的混配而成，用于补充氟骨三醇成品的营养成分；上述消泡剂由重量份为0.003份有机硅和0.002脂肪酸复合物的原料组成，用于消除合成过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟骨三醇，其特征在于：其中所使用的主料按重量计包括：10-15份氟骨三醇中间体、4份稳定剂和1份食品添加剂，所述稳定剂由重量份为0.1-0.4份着色剂、D-海藻糖适量、0.05-0.08份填充剂和0.2-0.5份植物提取物的原料组成，所述食品添加剂由重量份为0.07-0.1份营养强化剂的原料组成，所述辅料按重量计包括：1份消泡剂，余量为水。/n

【技术特征摘要】
1.一种氟骨三醇，其特征在于：其中所使用的主料按重量计包括：10-15份氟骨三醇中间体、4份稳定剂和1份食品添加剂，所述稳定剂由重量份为0.1-0.4份着色剂、D-海藻糖适量、0.05-0.08份填充剂和0.2-0.5份植物提取物的原料组成，所述食品添加剂由重量份为0.07-0.1份营养强化剂的原料组成，所述辅料按重量计包括：1份消泡剂，余量为水。


2.根据权利要求1所述的一种氟骨三醇，其特征在于：上述着色剂采用天然植物食品着色剂，包括红曲色素或焦糖色素。


3.根据权利要求1所述的一种氟骨三醇，其特征在于：上述D-海藻糖用量为着色剂的10-25％，用于防止氟骨三醇固体的水分子脱落，避免内部出现不稳定状态。


4.根据权利要求1所述的一种氟骨三醇，其特征在于：上述填充剂由5-10％的微晶纤维素、15-20％的乳糖以及20-25％的甘露醇混配而成，用于增强氟骨三醇固体的结合力，使压成的片剂具有一定的硬度。


5.根据权利要求1所述的一种氟骨三醇，其特征在于：上述植物提取物为苷类提取物，包括蛋白质、有机酸及油脂，用于增加氟骨三醇成品的生理活性。


6.根据权利要求1所述的一种氟骨三醇，其特征在于：上述营养强化剂原料由5-15％维生素、10-25％矿物质以及65-85％牛乳粉的混配而成，用于补充氟骨三醇成品的营养成分。


7.根据权利要求1所述的一种氟骨三醇，其特征在于：上述消泡剂由重量份为0.003-0.01份有机硅和0.002-0.005份脂肪酸复合物的原料组成，用于消除合成过程中的气泡。


8.根据权利要求1-7任意一项所述的一种氟骨三醇合成方法，其特征在于：具体包括如下操作步骤：
步骤一：原料的制备：通过HFA的羟醛缩合反应来制备氟骨三醇中间体，由维生素D2制备的醛与甲基溴化镁经TPAP氧化得...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阳生，孙桂玉，刘晓霞，刘振玉，牛建兴，方东兵，赵洺良，邱传龙，马庆童，吴高勇，汪泓，朱兆刚，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37