一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，尤其涉及一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物及其制备方法。本发明专利技术公开了一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物，该口服固体药物组合物中，微粉化的高三尖杉酯碱衍生物在多种pH条件下都具有良好的溶出特性，有效的保证了药物在不同人群体内都能发挥相应作用。而且，微粉化的高三尖杉酯碱衍生物和水溶性高分子载体材料的相互作用，可以防止微粒在放置过程中的聚集，提高了高三酯碱衍生物的溶解度，提高了生物利用度，避免了高三尖杉酯衍生物药物在体内胃肠道环境受到其他药物或食物影响的时不易溶出，导致药物在体内的生物利用度降低而影响疗效。

【技术实现步骤摘要】
一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物及其制备方法。本专利技术要求2019年12月10提交的中国专利(申请号为201911255516.X)的权益，在此将上述申请的所有内容引入并入全文。
技术介绍
慢性粒细胞白血病是一种恶性骨髓增生性疾病，约占成人白血病的20％。根据Globocan2012年的研究数据，全球2012年共有351965例新增白血病病例和265461例死亡病例。Bcr-Abl融合蛋白的出现是CML的主要致病机制。随着Bcr-Abl抑制剂的应用，获得性耐药问题，特别Bcr-AblT315I突变型的出现已经成为治疗CML的重大挑战，迫切需要研发新型Bcr-Abl抑制剂或其他作用机制的药物。Bcr-Abl融合蛋白的出现是CML的主要致病机制，而Bcr-Abl激酶的获得性点突变是导致耐药的主要原因。2001年，第一代Bcr-Abl激酶抑制剂伊马替尼被美国FDA批准上市，其强效的抑制活性、良好的选择性、较低的毒副作用以及良好的体内性质为CML临床治疗带来了突破性进展。然而，随着伊马替尼在临床的大规模使用，越来越多的临床病历显示出不同程度的耐药性，靶基因Bcr-Abl突变是耐药的主因，已发现耐药突变100多种。第二代Bcr-Abl药物nilotinib和dasatinib等可以克服多种突变耐药。T315I突变耐药分布最广、最顽固，第二代药物均无效。第三代Bcr-Abl药物ponatinib是唯一上市针对T315I的三代Bcr-Abl抑制剂，毒副作用严重，被FDA黑框警告。Bcr-Abl抑制剂引发的耐药问题，特别是T315I耐药问题仍然是慢性粒细胞白血病治疗的重大挑战，迫切需要研发新型的Bcr-Abl三代抑制剂以及其他作用机制药物。三尖杉碱类化合物对慢粒细胞白血病治疗中的多种Bcr-Abl抑制剂耐药突变，包括Bcr-AblT315I突变均表现出高效的抑制活性，具有良好的开发前景。三尖杉碱类代表化合物之-高三尖杉酯碱(homoharringtonine，HHT)，于2012年10月26日通过美国FDA批准上市，用于治疗对两种或两种以上酪氨酸激酶抑制剂耐药的慢性期(chronicphase，CP)或加速期(acceleratedphase，AP)的慢粒细胞白血病。HHT是首个获批的用于治疗CML的天然药物，同时也是首个获批的蛋白合成抑制剂。HHT能够结合于核糖体60S大亚基A位点，竞争性抑制转运RNA与核糖体结合，进而抑制肽链的延长和下游致癌蛋白的合成。尽管HHT对包括Bcr-AblT315I在内的多种Bcr-Abl突变均表现出强效的抑制活性，但HHT口服吸收慢且不完全，生物利用度较差。
技术实现思路
本专利技术提供了一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物及其制备方法，解决了高三尖杉酯碱生物利用度较差的问题。其具体技术方案如下：本专利技术提供了一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物，包括：a.药物活性成分：高三尖杉酯碱衍生物，所述药物活性成分被微粉化至平均粒径低于20μm；b.可阻止微粉化的药物活性成分在放置过程中聚集的水溶性高分子材料；d.其他可药用的非活性赋形剂。本专利技术中，水溶性高分子材料与高三尖杉酯碱衍生物通过物理化学吸附作用吸附在一起，可以确保微粒不再聚集增大，避免在生产后储存过程中粒径增加导致药物的溶出降低。本专利技术提供的微粉化的高三尖杉酯碱衍生物在多种pH条件下都具有良好的溶出特性，有效的保证了药物在不同人群体内都能发挥相应作用。而且，微粉化的高三尖杉酯碱衍生物和水溶性高分子载体材料的相互作用，可以防止微粒在放置过程中的聚集，提高了高三酯碱衍生物的溶解度，提高了生物利用度，避免了高三尖杉酯衍生物药物在体内胃肠道环境受到其他药物或食物影响的时不易溶出，导致药物在体内的生物利用度降低而影响疗效。本专利技术中，高三尖杉酯碱衍生物被微粉化至平均粒径低于20μm，具体是D90为20μm以下，优选地，高三尖杉酯碱衍生物被微粉化至平均粒径低于10μm，具体是D90为10μm以下。申请人意外的发现，相比于平均粒径为80μm以上的高三尖杉酯碱衍生物，当高三尖杉酯碱衍生物的D90在10μm以下时，高三尖杉酯碱衍生物在多种pH条件下都具有优异的溶出度，且具有显著性。申请人还意外的发现，当高三尖杉酯碱衍生物的粒径D90为10μm以下时，高三尖杉酯碱衍生物的溶解度并没有随粒径的逐渐减小而逐渐增加，而是大大增加(增加近三倍)，具有意想不到的技术效果。本专利技术中，所述高三尖杉酯碱衍生物为式(Ⅰ)所示结构化合物、式(Ⅱ)所示结构化合物或式(Ⅲ)所示结构化合物；本专利技术对药物活性成分高三尖杉酯碱衍生物没有具体限制，可以为任意一种高三尖杉酯碱衍生物。本专利技术中，所述水溶性高分子材料选自聚乙二醇4000-6000和羟丙基纤维素中的一种。本专利技术中，所述包含微粉化形式的口服固体药物组合物中所述高三尖杉酯碱衍生物、所述水溶性高分子材料的质量含量分别为10％-40％、10％-30％。本专利技术中，所述可药用的非活性赋形剂可以是聚合物交聚维酮、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上。本专利技术口服固体药物组合物还包括辅料；所述辅料选自稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂和润湿剂中的一种以上。所述稀释剂选自一水乳糖和/或微晶纤维素；所述粘合剂选自羟丙基纤维素和/或淀粉；所述润湿剂为水；所述润滑剂为十二烷基硫酸钠；所述助流剂为微粉硅胶。本专利技术还提供了一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将微粉化的平均粒径低于20μm高三尖杉酯碱衍生物与水溶性高分子材料高剪切混合湿法制粒，得到混合物，向所述混合物中加入非活性赋形剂和辅料混合，制备软材，干燥至水分低于4％；步骤2：干颗粒过30目筛整粒，加入润滑剂或助流剂总混，得到包含微粉化形式的口服固体药物组合物。本专利技术中，微粉化的高三尖杉酯碱衍生物和水溶性高分子材料经过高剪切混合湿法制粒，可以充分分散细粉，从而防止微粒在放置过程中的聚集。需要说明的是，若步骤2加入润滑剂，则步骤1辅料中可以加入润滑剂，也可以不加入润滑剂，优选仅在步骤2或步骤1辅料中加入润滑剂；若步骤2加入助流剂，则步骤1中辅料中可以加入助流剂，也可以不加入助流剂，优选仅在步骤2或步骤1辅料中加入助流剂。本专利技术中，微粉化高三尖酯碱衍生物的制备具体为：将高三尖杉酯碱衍生物进行预粉碎，制成粒径为D90在10μm以下，优选为5-10μm超细微粒。所述预粉碎采用本领域常规粉碎技术进行，所述粉碎技术包括，但不限于研磨、挤压、碰撞、切割，所用粉碎装置包括，但不限于球磨机、气流粉碎机，选采用碰撞技术的气流粉碎机。所述超微粉技术选自机械粉碎、气流粉碎或超声粉碎，优选为气流粉碎技术。所述气流粉碎技术具体操作步骤如下：将预粉碎为粗颗粒的高三尖杉酯衍生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物，其特征在于，包括：/na.药物活性成分：高三尖杉酯碱衍生物，所述药物活性成分被微粉化至平均粒径低于20μm；/nb.可阻止微粉化的药物活性成分在放置过程中聚集的水溶性高分子材料；/nd.其他可药用的非活性赋形剂。/n

【技术特征摘要】
20191210 CN 201911255516X1.一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物，其特征在于，包括：
a.药物活性成分：高三尖杉酯碱衍生物，所述药物活性成分被微粉化至平均粒径低于20μm；
b.可阻止微粉化的药物活性成分在放置过程中聚集的水溶性高分子材料；
d.其他可药用的非活性赋形剂。


2.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，其特征在于，所述药物活性成分被微粉化至平均粒径低于10μm。


3.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，其特征在于，所述高三尖杉酯碱衍生物为式(Ⅰ)所示结构化合物、式(Ⅱ)所示结构化合物或式(Ⅲ)所示结构化合物；





4.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，其特征在于，所述水溶性高分子材料选自聚乙二醇4000-6000和羟丙基纤维素中的一种。


5.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，其特征在于，所述包含微粉化形式的口服固体药物组合物中所述高三尖杉酯碱衍生物、所述水溶性高分子材料的质量含量分别为10％-40％、10％-30％。

【专利技术属性】
技术研发人员：何盛江，张庆文，谭斌，李阳平，
申请(专利权)人：广州艾格生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44